多發性硬化認知障礙的研究進展

張雪彤李志安朱昱艾青龍

多發性硬化認知障礙的研究進展

張雪彤*李志安△朱昱*艾青龍*

多發性硬化 認知障礙 評估 治療

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以腦和脊髓存在廣泛病灶為主要特征的進展性中樞神經系統疾病。認知障礙是MS的常見癥狀，可發生于疾病的各個時期，也可出現在身體殘疾程度輕微的疾病早期［1］及臨床孤立綜合征（clinically isolated syndromes，CIS）［2］的患者中。MS可影響認知功能的各個方面，包括復雜注意、信息加工的速度、執行功能及長時記憶，而簡單注意力（如復述數字）和基本的語言技能（如詞語的命名和理解）通常不受影響，且很少出現明顯的癡呆，或僅表現為輕微的降低。這些缺陷嚴重影響患者操持家務、充分參與社交和維持就業的能力，最終影響患者的整體生活質量。因此，本文就目前對MS認知功能障礙的理解情況進行回顧，旨在對MS疲勞最常見的認知表現、認知功能障礙對日常生活的影響、認知功能的評估方法及可能有效的治療方法加以綜述。

1 多發性硬化的認知障礙

1.1 長時記憶在長時記憶中，外顯記憶和情景記憶最易受影響，而語義記憶和內隱記憶通常保留［3］。盡管早期研究表明，信息提取困難是記憶缺陷的主要原因，但最新研究發現，主要的記憶問題是學習新信息的能力下降［4］。MS患者為了達到預定的學習標準，需要多次重復學習信息，一旦獲取信息，回憶和再認能力與健康人水平相同［4］。許多因素與MS患者學習能力降低有關，包括加工速度減慢、對干擾的易感性（即很難忽視無關的刺激）、執行功能障礙及知覺缺陷［5］。

1.2 信息加工速度加工速度的降低是MS認知功能障礙最常見的表現。加工速度降低通常與MS其他常見的認知障礙表現同時存在，例如，工作記憶和長時記憶的障礙，已有研究明確記憶障礙的程度與處理速度障礙呈正相關［6］。此外，工作記憶障礙和處理速度障礙彼此之間互相影響：即隨著工作記憶的需求增加，處理速度和工作記憶的障礙會變得更明顯［7］。

1.3 注意力注意力任務的表現與加工速度和工作記憶有關。通常情況下，MS患者簡單注意力類型（如復述數字）不易受影響［8］，而復雜注意力類型（如持續注意力、分散注意力）易受影響［9］。此外，疲勞對需要較長注意廣度任務的完成情況有很大影響，這一任務通常被用來識別持續注意力或分散注意力的障礙［4］。

1.4 執行功能MS患者的執行功能障礙包括抽象和概念的推理、流暢性、計劃和組織。Drew等［10］發現17%MS患者存在一系列的執行能力困難 （即轉移、抑制和流暢性）。Henry和Beatty［11］發現MS患者存在嚴重的語音和語義流暢性缺陷，且流暢性水平是MS患者神經功能障礙的敏感指標。但是MS患者執行功能的評定易受抑郁影響，需要注意。

1.5 視覺感知功能有關視覺感知功能的研究很少，大約1／4以上的MS患者可能存在視覺感知功能障礙［12］。初級視覺問題可能會使患者難以完成有視覺需求的更高級別的認知任務。

2 多發性硬化認知功能的神經心理學測評方法

鑒于MS認知障礙的高發生率，因此對臨床醫生和研究人員來說選擇敏感性高、特異性強的簡明精神量表對認知障礙進行準確評估并做出診斷非常必要。已有研究表明由Rao等［13］提出簡明重復性成套神經心理狀態測驗 （repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）有68%的敏感性和85%的特異性，該套測驗包括12個分測驗，可概括成5組神經心理狀態：即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意功能、延遲記憶。即刻記憶得分來自詞匯學習和故事回憶兩個分測驗。視覺廣度得分來自圖形復制和線條定位。言語功能得分來自圖畫命名和詞語流暢性測驗。注意功能得分來自數字廣度和編碼測驗。延遲記憶得分來自詞匯回憶、詞匯再認、故事回憶和圖形回憶。此外，MS專家國際會議制定了MS認知功能最佳評估測驗——MS認知功能最小評估測驗（minimal assessment of cognitive function in MS，MACFIMS）［14］，現已被推薦用于MS患者中。該測試條目是由七個測試組成，包括評估語義流暢性的口語聯想支配測試（controlled oral-word association test，COWAT），評估學習和記憶功能的加利福尼亞語言學習測試（第二版）（California verbal learning test，Second Edition，CVLT-Ⅱ）和簡版視覺空間記憶測試（修）（brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R），評估執行功能的 Delis-Kaplan執行功能系統分類測驗（D-KEFS），評估信息處理速度和工作記憶的同步聽覺連續增加測試 （paced auditory serial addition test，PASAT）和符號數字轉換測驗（symbol digit modalities test，SDMT），評估視覺處理速度的判斷線定位測驗（judgment of line orientation test，JOLO），并已證明對MS患者的認知障礙敏感。

3 多發性硬化的認知障礙對日常生活的影響

在MS時，認知障礙與患者的功能性活動狀態有密切的聯系。Rao等［15］發現，與單純軀體殘疾而無認知障礙的患者相比，存在認知障礙的患者較少參與社交和業余活動，找到工作的機會減小，做日常家務有較多的困難，在日常生活中需要更多的支持，并且更容易受精神疾病所侵害。患者存在的這些社會限制和家庭限制與認知功能降低及其程度有關，而不依賴于軀體的殘疾。此為，50%～80%的MS患者在發病10年內失業，其常歸因于認知障礙，尤其是信息加工效率、記憶和執行功能障礙被認為是造成維持工作困難的原因，就各種日常活動的完成情況而言，盡管軀體殘疾相當重要，但它卻不能解釋MS患者在許多日常生活活動中所遇到的難度的程度，尤其是在那些需要大量認知負荷的活動中［4］。

近年來也有研究表明認知障礙和生活質量之間存在明顯的相關性，嚴重影響患者的生活質量，但Glanz等［16］以早期MS患者為研究對象，其認知障礙和身體殘疾程度都很輕微，采用標準化的認知評估工具 （BRB-N）和專門的生活質量評定量表，評估認知障礙和生活質量之間的關系，研究結果表明在任何情況下與健康相關的生活質量和認知功能之間輕度相關。Baumstarck-Barrau等［17］以各種類型的MS患者為研究對象的一項研究得到與Glanz一致的結果。上述研究樣本量小、身體殘疾程度較輕，還需要大型試驗進一步證實。

4 多發性硬化認知障礙的可能機制

已有大量研究表明白質病灶的負荷和大腦的萎縮與MS認知障礙有關。Bermel和Benedictt發現分別測量MS患者兩側尾狀核比率和第三腦室寬度來代表全腦萎縮，能夠更好地預測認知功能減退。病灶的位置與特定的認知能力的表現有關，左側額葉萎縮與言語記憶有關，而右側額葉萎縮與視覺記憶和工作記憶有關［4］。最近，應用雙翻轉恢復序列量化大腦皮層病灶的負荷發現，MS患者隨著時間的推移，皮質病變增加與神經心理學測試的表現有關，且皮質病變和萎縮被證明是MS認知障礙的獨立預測因素［18］。

5 多發性硬化認知障礙治療的選擇

認知障礙的治療包括藥物治療和認知康復治療。目前，已對兩種藥物治療的療效進行了研究。這兩種方法是緩解疾病的治療和改善癥狀的治療 （專門用以改善認知功能為目標的藥物治療）。

5.1 藥物治療

5.1.1 緩解疾病的藥物 （disease-modifying drug，DMD）治療DMDs的使用（如，INFβ-1a，INFβ-1b和醋酸格拉太咪爾［GA］）已經大大改善了MS的患者的預后。DMDs已被證實可以改善臨床癥狀的復發、病情惡化，并已獲準作為RRMS的一線治療藥物。由于DMD的治療可以減輕炎癥過程，并預防新的腦損傷或腦萎縮的進展，DMDs還可能對MS的患者的認知有益。已有研究證實INFβ-1a，INFβ-1b對認知有益，且INFβ-1a對加工速度、學習和記憶力明顯有益，而在 CIS患者中，早期開始INFβ-1b在CIS患者治療可預防認知功能下降。對GA進行的研究顯示其對認知無明顯益處［19］。

5.1.2 改善癥狀的藥物治療 乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）最初應用于由于膽堿能神經元缺失引起的阿爾茨海默病認知障礙的治療。MS沒有膽堿能神經元缺失，但有證據表明存在膽堿能活動減少。膽堿能活動減少可能是由于脫髓鞘和軸突橫斷引起的膽堿能通路破壞。由于受損軸突傳導阻滯，這種損害可以擾亂神經信號的傳導［1］。先后有兩個研究觀察到，使用毒扁豆堿可以改善MS患者的詞語學習和記憶，然而，由于其半衰期短且存在嚴重的副作用，故限制使用［1］。多奈哌齊在改善MS患者認知功能嘗試中得到很多關注。已有七個試驗表明多奈哌齊可明顯改善患者的學習和記憶能力、復雜注意力和信息處理速度［20］。但是，最近Krupp等［21］的一項多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗表明，多奈哌齊10 mg，治療24周并沒有明顯改善MS患者的認知表現。卡巴拉汀是一種中樞性膽堿酯酶抑制劑，對認知加工過程中出現的可能的自適應功能改變進行急性調制。Shaygannejad等［22］的一項單中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，給予30例MS患者卡巴拉汀治療12周后，沒有發現治療組患者的記憶力較對照組明顯改善。

鹽酸金剛烷胺和匹莫林通常用于治療MS的疲勞，且已有研究表明有治療效果。Geisler等［23］應用鹽酸金剛烷胺和匹莫林治療MS認知障礙的研究未顯示其有療效。此外，在一項應用銀杏制劑治療MS認知的隨機臨床試驗中觀察到，銀杏制劑對認知沒有作用，然而，其可以提高Stroop測試的成績，這表明銀杏制劑對使用Stroop測試評估的認知領域有作用，Stroop測驗是評定抵制干擾和加工速度的測驗［24］。

5.2 認知康復目前，有關MS認知康復的研究還很少，但已有一些研究報道認知康復對MS患者有益。MS認知康復的目的旨在改善患者的注意力、交流技能及記憶障礙。

有4項研究涉及MS患者注意力的恢復，其中有兩項研究發現接受專門康復訓練的MS患者注意力明顯改善，而另2項研究未證實有效。有關MS患者執行功能康復的研究有2個，在Lincoln等［25］的研究中發現沒有療效，而另外一項研究發現在一項戰略性應用測驗中有明顯改善。迄今為止，有關MS認知康復的研究中，學習和記憶功能得到最多的關注，有8項研究涉及該領域。Chiaravalloti等［26］應用“故事回憶技巧”改善MS患者學習和記憶能力，該研究發現，中-重度記憶障礙的MS患者學習能力明顯改善，而輕度記憶障礙的MS患者改善不明顯，接受治療的MS患者自我報告記憶能力明顯改善。“故事回憶技巧”是一種利用語境和想象力改善學習能力的方法，這種方法被推薦做為MS患者學習和記憶能力康復的實踐指南。其他幾個研究盡管設計不夠嚴謹，但也有些研究結果表明，MS患者的記憶和學習能力可以通過記憶康復項目得到改善［25］。現在一些研究人員也開始研究一些特殊的提高記憶力的方法對MS患者的療效，這些特殊的技術如自學［27］和分散學習方法［28］可以顯著提高MS患者的學習和記憶能力，而信息的簡單重復卻無益處［29］。盡管信息處理速度是MS認知障礙的主要領域，但至今沒有專門有關處理速度的康復研究，因此，未來進一步的研究需要將處理速度專門重點研究或是納入到整個康復治療中［25］。有4項研究也探討非特異性認知康復治療方案對MS患者的療效，其中有些研究發現有認知益處，而另外一些研究未證實對認知有益［25］。

目前，有關MS認知康復的研究還處于起步階段，這些研究大多數存在嚴重的方法學缺陷，如樣本量小、隨訪時間短且缺乏詳細的標準判斷改善的結果，因而我們能夠從現有研究中的得到結論相當有限，未來需要更多方法學嚴謹的研究以確定各種認知康復方法的有效性和療效，并給出具體的建議。

6 總結與展望

認知障礙是MS的常見的癥狀，對患者的生活質量及其家庭都具有嚴重的負面影響，但是由于缺乏可靠、簡便、價格低廉、可以快速管理、且已經在MS患者中得到驗證的測評工具，使得常規的認知檢測在臨床中還不是很常見。因此，我們需要有一種簡便有效的措施將認知功能的評估納入到MS患者的日常管理中。試圖改善MS患者認知功能的研究還處于起步階段，并且未來研究的重點應是改善MS患者的個人生活。有關改善MS患者認知功能的藥物治療和行為治療的研究還很少，且所采用的方法還不夠嚴謹。因此，未來的研究必須應用最佳的研究策略，以便能夠對MS認知障礙的藥物治療或者認知康復提供具體建議，使這種高發病率和高度致殘的癥狀能夠得到最佳的管理。

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10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.017

* 昆明醫學院第一附屬醫院神經內科（昆明 650032）

△保定市第一中心醫院神經內科