丹紅注射液對血管內皮損傷保護作用的研究進展

趙 濤 趙步長 伍海勤 趙明中▲

1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.西安步長心腦血管病醫院心臟科，陜西 西安 710082

內皮是一種兼有感覺與效應功能的器官，在感受血流壓力變化、炎癥反應及循環中激素水平等信號的同時，做出調節反應，從而維持正常血管功能和血液供應狀態[1]。血管內皮功能障礙主要表現為屏障功能受損和通透性發生改變，近年來認為，血管內皮功能障礙是導致動脈粥樣硬化等心血管疾病發生的重要因素，因此內皮功能損傷目前已作為一種獨立的心血管事件危險因素引起關注[2]。臨床研究表明丹紅注射液對心腦血管疾病的臨床癥狀尤其對內皮功能障礙引起的動脈粥樣硬化有明顯的改善作用。本文對丹紅注射液保護血管內皮功能作用的研究進展作一綜述，為中藥復方對動脈粥樣硬化等心血管疾病的防治提供新的思路。

1 血管內皮功能障礙對心血管病的影響

近期匯總相關文獻發現傳統危險因素如高血壓、高膽固醇血癥等對心血管事件的預測價值有限[4]。隨著研究的深入，血管內皮功能受損作為個體內在的動脈粥樣硬化危險性的一種功能表達方式[5]，其功能的檢測與評估逐步視為對未來心血管事件風險的預判、高危人群的治療靶標和提供干預患者臨床隨訪確認的主要終點。

同時，血管內皮細胞產生的主要內皮源舒張因子——一氧化氮（NO），具有松弛平滑肌、降低白細胞黏附、減少平滑肌細胞增殖、抑制血小板聚集及黏附分子的表達等。相反，內皮功能障礙早期表現為NO減少，引起內皮素-1、血栓素A2、氧自由基或前列環素H2的釋放，從而產生致炎性、致血栓性、致血管收縮性和致細胞增殖性等一系列致動脈粥樣硬化病理改變[3]。

可見，內皮功能的檢測與評估以及內皮功能的保護對動脈粥營養化等心血管疾病的防治具有積極意義。

2 血管內皮功能障礙是引起動脈粥樣硬化的關鍵因素

血管內皮功能受損易伴發血管壁局部慢性炎癥反應，進而引起動脈粥樣硬化斑塊[6]。同時研究發現血管內皮功能損傷不僅是動脈粥樣硬化的早期信號標志[7]，更與動脈粥樣硬化病變的進程有緊密聯系[8]。此外，頸動脈內膜中層厚度（IMT）是動脈粥樣硬化及其心腦血管事件預測有效指標，研究表明外周血管如前臂血管、肱動脈的內皮功能與IMT有很好的負相關關系[9]。可見血管內皮功能異常在動脈粥樣硬化發生發展過程中十分關鍵。

3 丹紅注射液對血管內皮損傷的保護作用

血管內皮功能狀態在動脈粥樣硬化性血管疾病發生發展以及血管事件中起重要作用，因此有效干預血管內皮功能受損、恢復和保護血管內皮的正常活力成為近年來心血管疾病防治研究的新靶標之一。

有研究提示非藥物及藥物治療對內皮顯現一定的保護功能，但研究結果仍有分歧。其中他汀類藥物調脂以外的血管內皮保護作用研究相對較多，認為這種作用與降低患者心血管事件密切相關[10]；此外，降糖藥glitazones類（胰島素增敏劑）也具有一定的保護內皮細胞、恢復內皮功能的效應。盡管如此，針對上述藥物的額外作用機制，仍很難界定這是藥物的直接作用而不是其間接效應，如是降壓、調脂或胰島素敏感性改善后的效果[11]。至此，目前尚未有專門針對干預血管內皮功能受損的藥物或制劑應用于臨床，可見這方面仍需進一步探討。

保持血管內皮的結構與功能的完整性是有效保護內皮細胞、恢復受損內皮功能的前提，因此，對內皮細胞的多環節、多靶點保護成為近年來研究關鍵。而中藥復方基于組方相對復雜性，在多靶點發揮藥物療效方面顯現獨特優勢。在嘗試應用中藥干預的研究中，丹紅注射液對血管內皮功能的保護作用引起了人們的關注，基礎與臨床研究都取得了良好的效果。丹紅注射液是由丹參、紅花兩種重要成分經現代工藝提取而成，其中主要有效成分有丹參酮、丹參酚酸及紅花黃色素等。研究顯示丹紅注射液從多環節干預血管內皮，具有保護或修復受損的血管內皮功能：

3.1 抗氧化作用

氧化應激是內皮損傷與動脈粥樣硬化的重要誘因之一。內皮細胞在各種刺激因子作用下其胞內的O2在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）催化下形成氧自由基（O2-），過量的氧自由基直接導致內皮細胞功能下降、促進血管炎癥與凝血反應以及內皮細胞凋亡等[12]。研究顯示丹紅注射液可抑制內皮細胞氧自由基生成與氧化酶活性，從而阻斷氧化反應鏈達到保護血管內皮的目的[13-14]。

3.2 抗炎作用

血管內皮功能障礙引起細胞內NO含量減少，誘發血管壁炎癥反應，使得炎性細胞成分、細胞因子、化學趨化因子、急性期反應蛋白的分泌增加，如高敏C反應蛋白（hs-CRP）等，并進一步促使血管內皮功能惡化。可見有效抑制炎性反應，是減輕血管內皮受損，發揮抗動脈粥樣硬化作用的關鍵。近年來基礎研究顯示丹紅注射液可通過減少血漿hs-CRP含量，降低組織核轉錄因子-κB（NF-κB）的表達的途徑發揮抗炎作用[15]。同時臨床研究顯示丹紅注射液通過影響血漿hs-CRP、白介素-6、單核細胞趨化蛋白-1及血栓素B2水平多個環節，達到保護血管內皮，穩定斑塊的效果[16]。

3.3 抗血栓作用

內皮細胞前列環素生成減少致使其他前列腺素或血栓素A2生成增多，可通過激活血栓素A2受體（TP受體）而發揮降低血管松弛、抗栓特性及增強血管收縮、促進血栓形成的作用[17]。這些血管的異常反應會進一步損害血管內皮細胞功能。近年來研究提示丹紅注射液通過下調血小板活化標志物—血小板糖蛋白CD61、CD62P、CD63表達，降低D-二聚體水平、抑制血小板聚集等途徑實現抗血栓作用[18-20]。此外，研究提示丹紅注射液可降低組織因子、纖溶酶原激活物抑制物-的濃度，提升組織型纖溶酶原激活物的水平，具有一定纖溶抗凝活性[20]。可見丹紅注射液可通過抗栓以降低內皮細胞的功能受損。

3.4 激活內皮細胞活性作用

血管內皮受損包括內皮細胞功能異常及內皮結構的破壞。有研究顯示丹紅注射液能促進血管內皮NO生成，減少ET-1的釋放，調節NO/ET-1的異常比例，改善血管內皮功能[21]。此外丹紅注射液與腦心通聯合應用發現中藥干預有助于提升血液中內皮祖細胞數量，加快內皮損傷結構的修復、恢復內皮功能[22]。

3.5 其他

高脂血癥可損害血管內皮功能，丹紅注射液具有調節血脂異常，升高HDL-C，降低LDL-C，減輕血脂紊亂對內皮細胞的毒性作用[21]。

可見，丹紅注射液可通過抗炎、抗氧化、抗血栓，促進內皮細胞活性等多種途徑實現保護內皮結構與功能完整性的作用，為防治冠狀動脈及其他動脈粥樣硬化性血管疾病及心血管不良事件奠定堅實基礎。

4 小結

血管內皮功能正常是維護血管生理功能的基礎，內皮功能受損被認為是心血管危險因素負荷在個體中的一種功能表達方式，表明血管正處于致動脈粥樣硬化病變的環境，研究顯示它對動脈粥樣硬化性疾病及心血管事件都有很好的預測價值。目前，雖有一些治療心血管疾病的藥物有助于改善血管內皮功能，但因難明確它是直接作用于血管內皮的效應，且各個研究結果并不完全一致，故仍尚難界定某一藥物是特異的用于內皮功能受損的干預。近來在中藥復方研究提示丹紅注射液對血管內皮功能有多個環節的保護作用，尤其在維護內皮的抗炎性、抗血凝性、激活內皮細胞生理功能等方面能效果明顯。這將成為保護血管內皮功能或減輕內皮損傷研究的新思路。但丹紅注射液作為多組分制劑，其對內皮功能保護的多靶點作用信號通路仍不十分清楚，尚需深入研究；此外，該制劑改善內皮功能后對血管粥樣硬化病變及血管不良事件的影響仍需要大規模、多中心、隨機對照的臨床試驗予以佐證。

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