急性胰腺炎藥物治療的研究進(jìn)展

李城達(dá)

（廣西平南縣第二人民醫(yī)院內(nèi)二科，廣西 平南 537307）

急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）是臨床消化系統(tǒng)常見的疾病之一，病因復(fù)雜，臨床主要表現(xiàn)為突發(fā)腹痛及血淀粉酶增高。多數(shù)患者為輕癥急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP），具有一定自限性，經(jīng)對(duì)癥處理預(yù)后較好，但部分病例為出現(xiàn)器官衰竭或局部并發(fā)癥（如胰腺出血壞死、假性囊腫、胰腺膿腫等）的重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），SAP經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的診斷和治療病死率已有所下降，但仍高達(dá)20.8%～36%[1]，因此對(duì)于急性胰腺炎的有效治療仍是國(guó)內(nèi)外學(xué)者面臨的重要課題。本文就近年來有關(guān)AP的藥物治療進(jìn)展作一綜述如下。

1 生長(zhǎng)抑素及其類似物

生長(zhǎng)抑素及其類似物包括奧曲肽（善寧）和施他寧等的應(yīng)用是臨床最基本的藥物治療方法。奧曲肽是一種八肽環(huán)狀化合物，其生理活性類似于生長(zhǎng)激素，但作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，可抑制胃酸、胃泌素、胃蛋白酶以及胰腺分泌而起到鎮(zhèn)痛及降低胰管內(nèi)壓力的作用，通過抑制氧自由基和血漿原性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生而減輕氧自由基的損害和微循環(huán)障礙，另外還能松弛Oddi括約肌而促進(jìn)胰液排出[2]。楊飛[3]報(bào)道應(yīng)用奧曲肽可有效縮短急性水腫型胰腺炎患者腹痛消失時(shí)間和血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間，與對(duì)照組（無奧曲肽）比較，其轉(zhuǎn)為SAP的發(fā)生率和轉(zhuǎn)手術(shù)率均明顯降低（P＜0.05），說明早期應(yīng)用奧曲肽可阻止病程向重癥化進(jìn)展，并縮短病程及改善預(yù)后。左曉虹等[4]研究發(fā)現(xiàn)奧曲肽用于AP可提高患者治療的總有效率，還可降低急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎功能衰竭、消化道出血、水電解質(zhì)紊亂及胰腺假性囊腫等并發(fā)癥的發(fā)生率，并有效降低血清IL-6和IL-8的水平，減輕和抑制炎性反應(yīng)。

施他寧為14個(gè)氨基酸組成的人工合成環(huán)狀肽類，其結(jié)構(gòu)和功能與天然生長(zhǎng)抑素相似，是重要的抑制胃酸分泌的物質(zhì)，可抑制胰酶分泌、松弛Oddi括約肌，使胰腺得到休息，從而降酶、減少胰液外滲，迅速緩解腹痛和壓痛，文獻(xiàn)報(bào)道[5]其能顯著降低血清和尿淀粉酶，縮短腹痛平均持續(xù)天數(shù)、禁食天數(shù)及住院時(shí)間，效果顯著。另外聯(lián)合使用施他寧和生長(zhǎng)激素治療SAP可減少并發(fā)癥、手術(shù)率和病死率，并明顯縮短禁食、腹痛腹脹和住院時(shí)間，提高預(yù)后[6]。

2 胰酶抑制劑

常用的有加貝酯、抑肽酶、烏司他丁等。加貝脂為臨床應(yīng)用較廣泛的非肽類蛋白水解酶抑制劑，具有抑制各種蛋白水解酶活性、直接促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡和抑制Oddi括約肌運(yùn)動(dòng)的作用。王云徽等[7]報(bào)道加貝脂可明顯改善SAP患者病情，血淀粉酶、ICU住院天數(shù)、APACHE-Ⅱ評(píng)分及Marshall評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），與對(duì)照組相比較，患者IL-10、TNF-α和T抑制細(xì)胞百分比明顯下降（P＜0.05），而總T淋巴細(xì)胞、T輔助細(xì)胞、單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)明顯上升，提示加貝酯可改善單核細(xì)胞抗原呈遞能力、提高機(jī)體免疫機(jī)能。鄭明華等[8]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用加貝酯并不能降低內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎（PEP）、重度PEP以及ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥、ERCP術(shù)后腹痛發(fā)生率及PEP病死率，因此不推薦將加貝酯用于臨床PEP的常規(guī)預(yù)防用藥。

抑肽酶是可抑制多種蛋白酶的廣譜蛋白酶抑制劑，對(duì)胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及激肽釋放酶等均有抑制作用，并可阻止胰腺中纖維蛋白溶解引起的急性出血。薈萃分析發(fā)現(xiàn)抑肽酶可有效降低SAP患者的病死率[9]，但頻繁用藥容易產(chǎn)生抗體，可發(fā)生過敏性休克、心臟驟停等嚴(yán)重并發(fā)癥。

烏司他丁（Ulinastatin，UTI）是從尿中分離提取的一種尿胰蛋白酶抑制劑，具有廣泛抑制多種蛋白水解酶（如胰蛋白酶、彈性蛋白酶等）以及糖類和脂類水解酶（如淀粉酶、脂肪酶、透明質(zhì)酸酶等），從而減少細(xì)胞和組織損傷、抑制過度炎性反應(yīng)及清除氧自由基、改善組織灌注等。王雅麗等[10]應(yīng)用烏司他丁治療SAP患者，腹部癥狀、體征（包括腹痛、腹脹、腹部壓痛及腸鳴音）改善時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P＜0.05），ARDS發(fā)生率及總病死率有所下降。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）Meta分析[11]發(fā)現(xiàn)烏司他丁治療AP與常規(guī)組相比較，治療有效率明顯提高（Pp＜0.05），血淀粉酶復(fù)常時(shí)間、腹部及腹部壓痛消失時(shí)間、平均住院天數(shù)明顯縮短（P＜0.05），并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低（P＜0.05），未見有病死報(bào)告。另外有報(bào)道認(rèn)為奧曲肽與烏司他丁連用效果明顯優(yōu)于常規(guī)治療或二者之一單用[12]。

3 改善微循環(huán)藥物

包括前列腺素E1制劑、血小板活化因子受體拮抗劑、復(fù)方丹參及654-2等。隨著胰腺局部灌注降低特別是微循環(huán)障礙在胰腺炎的發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到重視，改善微循環(huán)藥物的應(yīng)用也日益廣泛。丹參可通過擴(kuò)張胰腺微血管、抑制血小板聚集來改變胰腺血流動(dòng)力學(xué)及改善胰腺供血，還能清除氧自由基、抑制炎性介質(zhì)（如TXB2、TNF、IL-2等）的釋放，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而緩解和減小胰腺壞死程度和范圍，避免AP向SAP進(jìn)展。王媛媛等[13]應(yīng)用丹參注射液治療SAP，結(jié)果血漿TXA2、TXA2/PGI2比值較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05），血淀粉酶復(fù)常時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和體溫恢復(fù)時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.05），并發(fā)癥發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組中轉(zhuǎn)手術(shù)率和病死率差異無顯著性（P＞0.05），提示丹參可通過糾正TXA2/PGI2間的平衡來改善胰腺微循環(huán)，對(duì)SAP效果顯著。

血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）是一種強(qiáng)力的生物學(xué)炎性介質(zhì)，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)胰腺微血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞核及細(xì)胞漿內(nèi)均存在PAF受體，PAF與受體結(jié)合而發(fā)揮激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等生物學(xué)效應(yīng)，參與SAP的發(fā)生、發(fā)展。PAF受體拮抗劑在AP的治療中具有重要作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)PAF受體拮抗劑苦杏內(nèi)酯AB（GAB）可有效改善AP血微循環(huán)障礙即血流動(dòng)力學(xué)異常，減少黏附因子的表達(dá)，從而保護(hù)胰及胰外器官損害[14]。

前列腺E1具有明顯改善胰腺微循環(huán)作用，近年來該制劑在AP的治療上得到越來越廣泛的應(yīng)用，并取得較好的效果。謝守勇等[15]采用隨機(jī)對(duì)照的方法研究前列腺E1治療SAP的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該制劑可明顯改善患者病情，有效降低胰腺假性囊腫及感染的發(fā)生率，減少中轉(zhuǎn)手術(shù)率，而且對(duì)器官衰竭無明顯影響。Meta分析研究[16]也顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加前列腺E1能顯著縮短AP患者腹痛緩解時(shí)間、腹痛完全消失時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間以及治愈時(shí)間，與常規(guī)治療組比較差異有顯著性（P＜0.05）。

4 抗生素

抗生素的選擇應(yīng)符合脂溶性強(qiáng)、有效通過血胰屏障以及以革蘭陰性菌和厭氧菌為主要抗菌譜的三大條件，哌拉西林、美洛西林、亞胺培南、三代頭孢菌素、四代喹諾酮類、甲硝唑等可有效通過血胰屏障。一般認(rèn)為對(duì)于SAP、膽源性MAP應(yīng)使用抗生素治療，而對(duì)于非膽源性MAP不主張常規(guī)應(yīng)用抗生素，但對(duì)于抗生素的應(yīng)用的爭(zhēng)論從未停止，包括在于是否應(yīng)該在疾病早期預(yù)防性應(yīng)用、抗生素種類的選擇以及應(yīng)用時(shí)機(jī)、療程等。最近一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組在胰腺或胰周感染、中轉(zhuǎn)手術(shù)率以及病死率方面比較差異無顯著性，因此不推薦使用預(yù)防性抗生素[17]。另一項(xiàng)薈萃分析則發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用抗生素能明顯降低SAP患者胰腺感染性壞死發(fā)生率、中轉(zhuǎn)手術(shù)率、并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，但進(jìn)一步的亞組研究結(jié)果傾向于使用以碳青霉烯類為主的預(yù)防性抗生素。有關(guān)預(yù)防性抗生素在SAP綜合治療中的臨床實(shí)際價(jià)值仍需高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來加以證實(shí)。

5 其他藥物

對(duì)AP發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)患者胰腺細(xì)胞膜穩(wěn)定性的破壞以及鈣離子內(nèi)流是發(fā)病的重要因素，鈣離子拮抗劑具有有效阻斷胰腺細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷、減輕細(xì)胞損害和胰腺水腫、穩(wěn)定微環(huán)境以及保護(hù)胰腺細(xì)胞的作用，研究顯示鈣離子拮抗劑如維拉帕米、硝苯地平等藥物可有效減輕AP動(dòng)物模型胰腺組織的病變程度并提高大鼠生存率[18]。

氧自由基（ORF）和IL-6、TNF-α是促進(jìn)SAP的發(fā)生、發(fā)展的重要因素，在SAP早期對(duì)這些因素進(jìn)行有效干預(yù)其重要保護(hù)作用。蔡篤雄等[19]采用胰膽管逆行注射5%牛黃膽酸鈉的方法誘導(dǎo)大鼠急性壞死性胰腺炎模型，并應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸（NAC）進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAC可通過清除氧自由基、減少IL-6和TNF-α的產(chǎn)生對(duì)急性壞死性胰腺炎有重要治療保護(hù)效果。

免疫抑制劑氟尿嘧啶具有抑制胰腺外分泌、抑制蛋白酶和脂肪酶合成與分解、緩解胰腺自身消化等作用，可有效緩解及改善AP癥狀。劉穎[20]使用氟尿嘧啶治療30例AP患者，結(jié)果治愈率高達(dá)98%，認(rèn)為該藥用于AP具有劑量小、療程短，不良反應(yīng)輕微等優(yōu)點(diǎn)。雷家才等[21]報(bào)道5-氟尿嘧啶用于ERCP術(shù)后2、24h血淀粉酶明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），術(shù)后胰腺炎發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示5-氟尿嘧啶可有效治療ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥。

6 結(jié) 語

綜上所述，近年來AP的藥物治療取得了很大進(jìn)步，但仍缺乏行之有效的治療方法和手段，主要藥物還是以療效較為確切的生長(zhǎng)抑素及其類似物和加貝酯為主，而對(duì)于特效的治療藥物及方法仍需進(jìn)一步探索。臨床上應(yīng)根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度采取相應(yīng)的措施，一般MAP患者采取保守治療即可治愈，對(duì)SAP應(yīng)高度重視，及早診斷和治療，避免心、肺、肝腎等重要器官發(fā)生損害或發(fā)生多器官功能衰竭而危及生命，必要時(shí)應(yīng)果斷中轉(zhuǎn)手術(shù)治療。現(xiàn)階段的重點(diǎn)應(yīng)是進(jìn)一步明確AP的發(fā)生機(jī)制，在加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作的同時(shí)針對(duì)具體病情采取個(gè)體化綜合治療，盡可能改善患者的預(yù)后情況。

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