IL-13與氣道高反應的作用機制及研究進展

辛 琪 李浩嫙

（中國醫科大學，遼寧 沈陽 110000）

AHR是指呼吸道對非抗原性刺激呈高度敏感而產生過強的支氣管平滑肌收縮反應，引起氣道狹窄和氣道阻力增加的狀態，是支氣管哮喘的主要特征和診斷依據。IL-13被認為是參與哮喘的主要細胞因子，與AHR的發生密切相關，近年來已成為AHR及哮喘相關性研究的熱點。

本文旨在探討IL-13引起氣道高反應性的作用機制及以IL-13為靶點的AHR治療方面的研究進展。

1 IL-13的來源

IL-13主要由活化的Th2細胞、CD8+T細胞、肥大細胞、氣道平滑肌細胞、NK細胞、NKT細胞等一些AHR相關細胞產生。

1.1 Th2細胞

Th2細胞由CD4+T細胞分化而來，被激活的Th2淋巴細胞可以分泌多種細胞因子（IL4，IL-5，IL-13等）及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。過敏性哮喘患者外周支氣管的組織學切片及支氣管肺泡灌洗樣本中被激活的CD4+T淋巴細胞及IL-13等細胞因子的數量有明顯的增加。

1.2 CD8+T細胞

CD8+T細胞缺乏的小鼠經過敏原刺激后，氣管旁淋巴結（PBLN）及肺泡灌洗（BALF）檢測顯示呈現IL-13水平的明顯下降。經CD8+T細胞重組后，小鼠其AHR的建立及IL-13水平恢復到與對照組相同程度。說明CD8+T細胞既可能直接參與IL-13的產生，也可能通過調節其他細胞從而間接增強了IL-13的釋放。

1.3 NKT細胞

NKT細胞缺陷小鼠經過敏原刺激后，不會出現AHR，但移植恢復小鼠NKT細胞后，可重新出現AHR。這一結果提示了實驗小鼠缺乏可以產生IL-4和IL-13的NKT細胞，而最終原因則是實驗鼠缺乏NKT細胞的恒定T細胞受體所致的可能性。

2 IL-13的信號傳導

IL-13與特異性的IL-13受體結合后，活化Janus激酶（JAK），導致受體磷酸化，進一步磷酸化信號傳導與轉錄因子（STAT6）[1]，使其與靶基因調控因子結合并激活靶基因，調控基因表達，發揮IL-13的生物學作用。

3 IL-13對過敏原誘發的AHR的作用

越來越多的證據顯示，IL-13可通過促進杯狀細胞增生[2]，提高黏液分泌使氣道壁增厚[3]，IL-13可以增加血管內皮細胞黏附分子（VCAM-1）的表達，促進嗜酸性粒細胞及T細胞在支氣管黏膜層的選擇性聚集[4]。氣道內IL-13的過度表達也顯示了炎癥和黏液過度分泌的現象，并最終導致明顯的肺纖維化。

4 IL-13引起AHR的機制

IL-13在誘發AHR過程中起到關鍵性作用，IL-13缺乏的小鼠即使在嗜酸性肺部炎癥及活性Th2的內環境下，仍不能建立過敏原誘導的AHR；引入外源性IL-13可直接激活通路誘導ARH產生，而不依賴于嗜酸細胞、黏液過度分泌及IL-4的表達。

IL-13在誘發AHR機制尚未完全明確，可能通過以下方式：

4.1 直接作用誘導無氣道炎癥情況下的AHR

IL-13直接作用于氣道平滑肌細胞，促進平滑肌細胞增生[5]。活化的內源性IL-13刺激肺成纖維細胞的增值，促進了炎性介質的產生和炎性細胞聚集[6]，使平滑肌細胞產生過度收縮的現象。

4.2 上調自身及受體水平

氣道平滑肌細胞表達IL-13受體復合物（IL-13R和IL-4R）。研究證明，抗原暴露后，IL-13Rα1和IL-13Rα2均明顯升高，推斷IL-13可能通過上調支氣管平滑肌IL-13的自身水平及其功能性受體的水平促進IL-13介導的信號傳遞。

4.3 上調重要的信號傳導通路因子

IL-13上調了哮喘肺組織上白細胞介素相關mRNA及蛋白的水平[7]，刺激粒細胞集落刺激因子的產生，促進氣道黏膜出現黏液過度分泌及炎性反應現象。IL-13通過激活STAT6及核因子NF-κB引起人類支氣管平滑肌上RhoA的上調，促進支氣管平滑肌收縮。

4.4 Th1/Th2失衡

正常生理狀態下，各細胞因子的含量相對固定，這也使得Th1與Th2兩種源細胞在內環境穩定是呈Th1/Th2平衡狀態。當AHR誘發因素產生時，IL-13的異常升高便打破了這一平衡，由Th2分泌的IL-13不僅促進IgE的合成，還可下調IL-12及IFN-γ等由Th1產生的細胞因子的分泌，使Thl/Th2失衡。

4.5 IL-13抑制COX活性

前列腺素E2（PGE2）是對白三烯合成起負向調節作用的物質，受環氧化物酶（COX）調節。IL-13通過抑制COX的活性，減少PGE2的釋放，從而提高白三烯這一重要促炎因子產物的水平。

5 IL-3靶向的哮喘治療

5.1 免疫中和

Henn等[8]在實驗中發現，由于較小的全身免疫效應，因此IL-13較IL-4更有利于作為AHR的治療靶點。IL-13特異性抗體可以減少IL-13，同時增加IL-12的產生，通過對IL-12/IL-13軸的調節，減輕了氣道阻力及黏液分泌，緩解氣道高反應。

5.2 siRNA抑制STAT6表達

siRNA可以抑制STAT6相關蛋白CCL26的表達，也可對IL-13或IL-4驅動的嗜酸細胞趨化因子產生下游功能抑制作用，mRNA的表達被明顯抑制。肺內應用siRNA進行的針對性治療具有可行性。

5.3 胸腺素α1調節Th1/Th2平衡

胸腺素α1具有突出的免疫調節功能，它既能下調由Th2產生的IL-4、IL-13等細胞因子水平，行使其對IgE的間接抑制作用，也可促進受Th1調控的有益細胞因子產生，糾正Thl/Th2在AHR中的失衡狀態。

5.4 糖皮質激素

激素治療過敏原誘發的AHR目前仍存在較大爭議。最近的研究表明，潑尼松可以通過抑制由核因子NF-κB誘發的轉錄過程，抑制由IL-13和THF-α誘導的RhoA的上調，抑制AHR的發生。

隨著人們對AHR相關細胞因子及信號傳導通路研究的逐步深入和完善，將為免疫學多靶點治療打下更堅實的理論基礎，為認識及治療哮喘提供更廣闊的思路。

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