72例藥物性肝炎的臨床特點與致病藥物分析

朱 波

(浙江省寧波市第二醫院，浙江 寧波 315010)

72例藥物性肝炎的臨床特點與致病藥物分析

朱 波

(浙江省寧波市第二醫院，浙江 寧波 315010)

目的通過分析醫院近年來藥物性肝炎病例的臨床特點、各項指標和相關致病與治療藥物，加深對藥物性肝炎的認識并為臨床治療提供警戒與參考。方法采用回顧性調查方法，對醫院2009年1月1日至2011年6月30日72例藥物性肝炎患者病歷進行系統分析，側重于探討該院藥物性肝炎的致病藥物。結果肝損害發生在用藥兩周內最多(占51.38%)，以肝內膽汁淤積型常見(占43.06%)，發病較重(中、重度肝損害占68.06%)，經保肝、降酶、退黃治療后恢復情況佳，治愈好轉率為87.50%。致病藥物以中藥、中成藥最常見(占37.50%)，抗感染藥物、解熱鎮痛藥和化學治療藥物亦為主要致肝損害藥物，聯合用藥會加重肝損害。骨康膠囊導致藥物性肝炎同期在寧波地區多見。結論藥物性肝炎的發生與多種藥物有關，臨床上需要進一步加強安全用藥意識，以減少藥物性肝炎的發生。

藥物性肝炎;臨床特點;藥源性疾病

藥物性肝炎又稱藥物性肝損害[1]，是指藥物或其代謝物引起的肝臟炎癥，發生率呈逐年增加趨勢，可能與人們保健意識增強、用藥機會增多、醫師臨床經驗積累，以及我國近年加強藥品不良反應監測、宣傳有關。為了加深對藥物性肝炎的認識和加強用藥警戒，筆者對我院收治入院的藥物性肝炎病歷資料進行匯總分析，現報道如下。

1 資料與方法

對2009年1月1日至2011年6月30日此期間我院住院病歷首頁包含“藥物性肝炎”診斷的72例患者進行回顧性調查并對部分患者進行臨床觀察，收集資料包括患者性別、年齡、原患疾病、致病藥物、用藥時間、發病時間、初發癥狀、實驗室及病理學各項數據、治療用藥、疾病轉歸情況和可疑藥物分類，采用Microsoft Excel電子表格對數據進行匯總分析。

診斷標準:1)用藥后1～4周(或更長時間)出現肝損害的表現;2)初發癥狀有發熱、皮疹、瘙癢、黃疸等;3)末梢血中嗜酸性粒細胞大于6%;4)有肝內淤膽或肝實質細胞損害的病理和臨床征象;5)巨噬細胞或淋巴細胞轉化試驗呈陽性;6)各型病毒性肝炎標志物、CMV－IgM、EBV－VCA－IgM均陰性，并能排除其他因素引起的肝內淤膽或肝細胞損傷;7)偶然再次用藥后又發生肝損害。第1項加上第2項至7項的任何2項即可考慮診斷藥物性肝炎[2]。72例患者中，男 45例，女 27例;年齡 22～76歲，平均(55.1±15.6)歲;診斷均符合藥物性肝炎的診斷標準。

2 結果

2.1 臨床特點和疾病轉歸

肝損害發生時間:用藥后2周以內34例(51.38%)，2～4周18 例 (25.00%)，4～8 周 15 例 (20.83%)，8 周 以 上 4 例(5.56%)，時間不明確 1 例(1.39%)。

臨床表現:乏力 58例(80.56%)，納差46例(63.89%)，尿黃、身目黃染 50例(69.44%)，發熱 4例(5.56%)，皮疹 3例(4.17%)，皮膚瘙癢4例(5.56%)。

臨床分型和肝損害程度:世界衛生組織所屬醫學科學國際組織委員會(CIOMS)認為，當丙氨酸氨基轉移酶(ALT)上升至正常上限兩倍以上時，ALT/堿性磷酸酶(ALP)≥5，為“肝細胞型”;ALT/ALP≤2，為“肝內膽汁淤積型”;ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之間，為“混合型”肝損害[3]。按此標準統計，72例患者中，肝細胞型 21例(29.17%)，肝內膽汁淤積型 31例(43.06%)，混合型 20例(27.78%)。按照醫學科學國際組織委員會(CIOMS)推薦的藥物性肝炎的評價標準[3]統計，72例患者中，肝功能異常 1例(1.39%)，輕度肝損害22例(30.56%)，中度肝損害 28 例(38.89%)，重度肝損害 21 例(29.17%)。

疾病轉歸:治愈 33 例(45.83%)，好轉 30 例(41.67%)，未愈8 例(11.11%)，死亡 1 例(1.39%)。死亡患者是由抗結核組合藥引起藥物性肝炎，最終死于肝功能衰竭。

2.2 實驗室檢查

72例患者中，入院初期ALT升高68例，范圍53～1 788 U/L，平均(482.92 ±386.08)U/L;天門冬酸氨基轉移酶 (AST)升高67例，范圍 511～484 U/L，平均(280.29±280.64)U/L;總膽紅素 (TBiL)升高 59 例，范圍 20～596 μmol/L，平均(137.46±141.65)μmol/L;直接膽紅素(DBiL)升高 57 例，范圍7～349 μmol/L，平均(77.81±84.08)μmol/L;ALP升高53例，范圍121～1044U/L，平均(173.79±142.82)U/L;γ －谷氨酰轉肽酶(γ－GT)升高 67例，范圍 51 ～2 145 U/L，平均(227.42 ±275.42)U/L;膽堿酯酶(ChE)降低 49 例，范圍 936～4 999 U/L，平均(3 482.02±986.08)U/L;總膽汁酸(TBA)升高 67 例，范圍 8 ～364 μmol/L，平均(110.03±104.74)μmol/L;C反應蛋白升高 11例(未測 37例)，范圍13～81 mg/L;嗜酸性粒細胞大于6%者9例。

2.3 致病藥物

結果見表1。

表1 72例藥物性肝炎患者的致病藥物分類、例數及構成比

2.5 治療藥物

藥物性肝炎患者主要給予保肝、降酶、退黃以及促進肝細胞生長的藥物治療，血清高膽紅素患者輔以人工肝治療，本組中無激素治療患者。72例患者主要治療藥物使用情況甘草酸類制劑65 例(90.28%)，還原型谷胱甘肽 31 例(43.06%)，苦黃 15 例(20.83%)，多烯磷脂酰膽堿 18 例(25.00%)，苦參堿 15 例(20.83%)，肝細胞生長素 13 例(18.06%)，水飛薊素 10 例(13.89%)，促肝水解肽 7 例(9.72%)，硫普羅寧 8 例(11.11%)，復方牛胎肝提取物7例(9.72%)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸7例(9.72%)，納洛酮和N－乙酰半胱氨酸治療各1例(1.39%)。

3 討論

藥物性肝炎的發病機制包括藥物對肝臟的毒性損害、干擾肝臟血流以及機體對藥物的特異質性反應[1]。據此，臨床常把藥物性肝炎分為中毒性肝損害和變態反應性肝損害。前者與給藥劑量有關，由于藥物原形毒性或藥物體內毒性代謝產物直接或間接導致肝組織壞死、細胞凋亡，有肝臟基礎疾病的患者、老年患者(由于代謝能力減退等原因)更易發生蓄積中毒性肝損害。后者與劑量無關，過敏體質者引發的幾率高。本次調查中，患者以急性中毒性肝損害為主。

匯總致病藥物，臨床以兩聯或兩聯以上藥物聯用常見，剔除已明確無肝臟毒性的藥物，居前4位的藥物分別為中草藥(37.50%)、抗感染藥(25.00%)、解熱鎮痛藥(8.33%)和化學治療藥物(5.56%)。中草藥引發的藥物性肝炎較常見，主要集中在免疫性疾病(如類風濕性關節炎)、骨科疾病、皮膚病、抗甲狀腺腫和惡性腫瘤的治療上，可能與中藥的不合理應用和中藥質量、泡制、制劑工藝水平下降以及醫師對中藥肝毒性的認識不足相關。如黃藥子用量過大、療程過長，本組中3例中老年患者總服用量分別為 1 050 g(10～15 g共 105 d)、675 g(15 g共 45 d)、1 350 g(15 g共90 d)。黃藥子致損害的程度與給藥的劑量和時間密切相關，多數患者在服黃藥子總量達500～1 500 g后發病[1]。雷公藤無論是單味入藥或與其他飲片伍用煎湯或者制成中成藥，都可引起藥物性肝炎。臨床在使用這些藥物治療時應定期化驗肝功能，研發機構亦需加強在中藥開發過程中毒理學方面的研究。本次調查中，有部分患者抱怨中醫醫師書寫潦草，可能導致其吃錯藥而生病，病歷中也發現有10例致病藥物籠統記錄為不詳中藥，這不利于患者用藥依從性的加強和對藥物性肝炎的防范，需要重視醫療文書的書寫。在抗感染藥藥中，抗結核藥物聯合使用引發的肝損害仍比較常見，共發生7例，占9.72%，臨床上仍應提高警惕。解熱鎮痛藥中以骨關節疾病患者使用非甾體類抗炎藥引發的肝損害最常見，使用抗真菌藥引發藥物性肝炎的原發疾病多為灰指甲，提示應加強非甾體類抗炎藥使用管理和重視灰指甲治療過程中的肝功能監測。針對丙基硫氧嘧啶可致肝損害，包括肝衰竭和死亡風險，美國食品和藥物管理局已于2009年6月4日發布了警告，要求嚴密監測使用丙基硫氧嘧啶患者的肝損害癥狀和體征，特別是用藥的最初6個月。本次調查中，2例Graves’病患者分別在服用丙基硫氧嘧啶約60 d和120 d時以急性黃疸型肝炎入院，停藥后治愈出院。值得關注的是骨康膠囊致藥物性肝炎在本次調查中有6例，與何維新等[4]報道的6例骨康膠囊致藥物性肝炎的臨床表現、發病時間、特點和預后情況一致。顯示同期寧波地區由骨康膠囊引發的藥物性肝炎比較突出，但因此次系回顧性調查，藥物性肝炎是否與藥品質量相關已無據可查。

藥物性肝炎的發生率增加，治療費用大(平均住院費用為10 897.13元)，療程較長(平均住院20.57 d)，給社會和患者帶來很大的經濟負擔和心理壓力。如何確定與預測藥物可能引發的肝損害，有專家呼吁建立藥物性肝炎數據庫[5]，這無疑具有重要的意義。

[1]厲有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略[J].中華肝臟病雜志，2004，12(7):445－446.

[2]葉維法.臨床肝膽病學[M].天津:天津科學技術出版社，2002:723－724.

[3]朱杏芳，茹仁萍，杜麗卿.藥物性肝損害82例臨床分析[J].中國藥業，2008，17(3):50 －51.

[4]何維新，范 平，陳璽卿.骨康膠囊致藥物性肝炎6例分析[J].臨床軍醫雜志，2009，37(3):189 －190.

[5]周桂琴，王融冰，孫靜媛，等.40例藥物性肝炎臨床及病理分析[J].臨床薈萃，2008，23(15):1 102 －1 103.

R969.3;R595.3

A

1006－4931(2012)11－0057－02

朱波(1979－)，男，大學本科，主管藥師，主要從事臨床用藥工作，(電話)0574－87089564(電子信箱)zb0008@sohu.com。

2011－12－19)