氯己定碘溶液的制備與初步穩定性研究*

徐丹，鄒清河，劉輝，吳龍川，郭苗苗，浦金輝

(1.廣州軍區武漢總醫院藥劑科，430070;2.湖北中醫藥大學藥學院2009級研究生班，武漢 430065;3.湖北省宜都市第一醫院，443300;4.解放軍75220部隊醫院，廣東 潮州 521021)

氯己定碘(chlorhexidine-iodine)是氯己定和碘的絡合物，抗菌譜廣，使用濃度低，滅菌率高，安全穩定，消毒效果優于氯己定和碘，是理想的高效低毒外用消毒劑［1-2］。氯己定碘對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、真菌等都有較強的殺滅作用。研究證明，312～625 μg·L－1氯己定碘制劑即可有效滅活 99.99% 致病細菌、芽胞和白念珠菌，1 g·L－1氯己定碘制劑對HBsAg陽性血清病原體的滅活率為99.95%［3］。但氯己定碘屬分子鍵化合物，難溶于水，通常要用45% ～75%乙醇或混合有機溶劑溶解稀釋［4］。由于高濃度有機溶劑對皮膚黏膜有較大刺激，限制了這種消毒劑的使用。筆者在本研究采用增溶技術，選擇適宜的表面活性劑增加氯己定碘的溶解度，制備0.5%氯己定碘溶液劑，以期減少消毒劑的刺激性，現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 RE-52A旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠)，SHZ-Ⅲ型循環水真空泵(上海亞榮生化儀器廠)，KT-300Y超聲波藥品處理機(濟寧中冠超聲波有限責任公司)，電子天平(Mettle-Toledo Group)。

1.2 試藥 醋酸氯己定(錦州久泰藥業有限公司，批號:100609)，碘化鉀(自貢泓鶴藥業有限公司，批號:100701)，碘(重慶新原興藥業有限公司，批號:090204)，泊洛沙姆188(LutrolF 68，批號:WPEE721F)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，批號 17324534K0)，聚氧乙烯 35蓖麻油(Cremophor EL，批號:5721336890)、純化聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor ELP，批號:34516583F0)、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(Solutol HS 15，批號:23417856E0)均為BASF公司惠贈，95%乙醇(下稱乙醇，牡丹江白酒有限公司，批號:20110220)、丙二醇(湖南爾康制藥有限公司，批號:101021)，其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 氯己定碘的制備 取醋酸氯己定2.200 g，溶于乙醇24 mL，50℃水浴加熱15 min，攪拌得溶液Ⅰ;另取碘化鉀4.001 g，溶于純化水10 mL，加入碘3.008 g，攪拌使溶解，制得溶液Ⅱ。將溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ，充分攪拌，靜置過夜，抽濾，濾渣用純化水220 mL分次洗凈，合并濾液，置4℃放置48 h。取出濾液，抽濾，得黑褐色沉淀物。沉淀物用純化水洗滌至中性，真空干燥72 h，即得氯己定碘［5］。

2.2 氯己定碘中有效碘、氯己定的含量和配合度

2.2.1 有效碘含量和氯己定含量測定 取氯己定碘絡合物約0.5 g，精密稱定，置100 mL量瓶，加冰醋酸0.1 mL，用乙醇溶解并稀釋至刻度，混勻。精密量取上述溶液25 mL，置100 mL 錐形瓶，0.1 mol·L－1硫代硫酸鈉滴定液滴定至溶液無色，即為終點。滴定結果用空白實驗校正，每0.1 mol·L－1硫代硫酸鈉1 mL滴定液相當于碘12.69 mg。按上述方法測得氯己定碘中有效碘含量為 46.97%(RSD=0.08%，n=4)。

另取氯己定碘絡合物約0.3 g，精密稱定，置100 mL錐形瓶，加丙酮30 mL與冰醋酸2 mL，振搖使溶解，加甲基橙的飽和丙酮溶液 1.0 mL，用0.1 mol·L－1高氯酸滴定液滴定。待溶液顯橙色，記錄高氯酸滴定液用量。滴定結果用空白實驗校正，0.1 mol·L－1高氯酸滴定液 1 mL 相當于氯己定25.28 mg。按上述方法測得氯己定碘中氯己定含量為53.30%(RSD=0.08%，n=4)。

2.2.2 氯己定碘的配合度 氯己定碘(C22H30Cl2N10·χ I2)的配合度 χ，按式 χ=(W碘/M碘)/(W氯己定/M氯己定)求算。其中M碘和W碘分別為碘的相對分子質量和氯己定碘中碘的質量分數，M氯己定和W氯己定分別為氯己定的相對分子質量和氯己定碘中氯己定的質量分數。經計算，氯己定碘的配合度χ為1.76。

2.3 氯己定碘水溶液的制備

2.3.1 增溶劑的選擇 采用單因素法考察不同濃度的Lutrol F 68、Cremophor EL、Cremophor ELP、Cremophor RH 40、Solutol HS 15等非離子表面活性劑對氯己定碘的增溶作用。實驗方法為:精密稱取氯己定碘0.050 g，置10 mL量瓶，分別精密加入3%，9%，10%，15%，18%，20%，30%表面活性劑，混勻，加水至刻度，超聲處理10 min，置澄明度儀下觀察并記錄溶液性狀。平行實驗3次。制得澄清0.5%氯己定碘溶液的各增溶劑最低用量分別是9%Solutol HS15，30%Cremophor RH40，20%Cremophor ELP，18%Cremophor EL。

結果表明，5種表面活性劑對氯己定碘均有不同程度增溶作用，且濃度越高增溶效果越佳，增溶作用依次為:Solutol HS 15＞Cremophor EL＞Cremophor ELP＞Cremophor RH 40＞Lutrol F 68。其中Solutol HS 15僅需9%即能制得澄清0.5%氯己定碘溶液。Lutrol F 68在溶解過程中產生大量泡沫且出現膠體現象，濃度增加至30%仍無法使氯己定碘完全溶解，增溶效果不理想，故在下一步實驗中棄用。

2.3.2 潛溶劑的選擇 預實驗證明，加入潛溶劑可以降低增溶劑的用量。筆者分別以5%丙二醇和5%乙醇作為潛溶劑，與不同濃度表面活性劑共用，考察其對氯己定碘的增溶作用，篩選最佳的表面活性劑和潛溶劑處方。用丙二醇作潛溶劑:精密稱取氯己定碘0.050 g，置10 mL量瓶。分別稱取9%，10%，13%，15%，18%，20%處方量表面活性劑置另一試管，加入丙二醇0.5 g，混勻，傾入上述量瓶，加水稀釋至刻度，超聲使溶解完全，即得0.5%氯己定碘溶液。用乙醇作潛溶劑:精密稱取氯己定碘0.050 g，置10 mL 量瓶，加乙醇0.5 g，混勻，再分別稱取9%，10%，13%，15%，18%，20%處方量表面活性劑置上述量瓶，加水稀釋至刻度，超聲使溶解完全，即得0.5%氯己定碘溶液劑。平行實驗3次，實驗結果表明，加入潛溶劑能降低表面活性劑用量。丙二醇作潛溶劑時，除 Solutol HS 15外，Cremophor EL、Cremophor ELP和Cremophor RH 40均降至13%。雖然丙二醇能提高表面活性劑增溶作用，但超聲溶解時間均超過150 min，說明其增溶作用有限。乙醇作潛溶劑時，表面活性劑用量較丙二醇更低，Cremophor EL、Cremophor ELP和Cremophor RH 40降至10%，Solutol HS15僅為6%，且超聲處理10 min即能得到澄清氯己定碘溶液。制得的氯己定碘溶液擦拭后無油膩感，皮膚清爽，故選用乙醇作潛溶劑。分別考察不同濃度乙醇的增溶效果，進一步優化潛溶劑用量，平行實驗3次，結果如圖1。結果表明，采用乙醇做潛溶劑，濃度低至1%，即可顯著降低各表面活性劑增溶濃度，提高增溶效果。

2.3.3 氯己定碘溶液劑優化處方的驗證 根據增溶后溶液的性狀，以最低增溶劑和潛溶劑濃度達到最佳增溶效果為目標，獲得優化處方和制備條件，結果見表1。

2.4 氯己定碘消毒液的初步穩定性

2.4.1 低溫實驗 取樣品50 mL，置具塞錐形瓶，低溫循環3次，每次循環條件為:2～8℃放置2 d，40℃考察2 d，觀察性狀，取樣測定含量，并采用逐步升溫法檢測曇點。

2.4.2 凍融實驗 取樣品50 mL，置具塞錐形瓶，凍融循環3次，每次循環條件:在－10～－20℃放置2 d，40℃考察2 d，觀察性狀，取樣測定含量，并采用逐步升溫法檢測曇點。低溫實驗和凍融實驗結果見表2。

從以上實驗結果可知，低溫實驗和凍融實驗后，各處方的性狀、含量和曇點均無顯著變化(P＞0.05)，表明各制劑均較穩定。其中，采用Cremophor RH 40為增溶劑的處方2，曇點最高，且起曇后能迅速恢復至澄清狀態，有利于運輸、使用和貯存過程中的穩定性。故確定0.5%氯己定碘溶液劑的最佳處方為:10%Cremophor RH 40(增溶劑)+1%乙醇(潛溶劑)。

3 討論

氯己定碘有多種制備方法［3，5-6］，本制備方法操作簡單，產率和有效碘含量與其他方法差異無統計學意義，無有機溶劑殘留，更利于產業化推廣。

表1 0.5%氯己定碘溶液劑的優化處方和制備條件Tab.1 Optimized formulations and preparation conditions of 0.5%chlorhexidine-iodine solution

表2 0.5%氯己定碘溶液劑的初步穩定性實驗結果Tab.2 The Results of preliminary stability test of 0.5%chlorhexidine-iodine solution

僅用表面活性劑作增溶劑時，對氯己定碘的增溶作用不明顯，表面活性劑濃度需達較高時才有完全增溶作用。使用潛溶劑后，在提高氯己定碘溶解度時，顯著降低表面活性劑濃度，處方得到了進一步優化。預實驗中，選擇了乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1 000等4種潛溶劑，聚乙二醇400和1000的增溶效果不佳，故選擇丙二醇和乙醇進行增溶實驗。

為了闡明增溶原理，還對增溶處方進行的極限增溶實驗表明，以10%Cremophor RH 40為增溶劑，潛溶劑乙醇濃度1%時，氯己定碘的濃度可達0.9%;乙醇濃度5%時，氯己定碘的濃度可達1.2%。推測增加乙醇濃度能降低Cremophor RH 40的臨界膠束濃度約為0.039%，推測增加乙醇濃度降低了Cremophor RH 40的臨界膠束濃度，故有效提高了對氯己定碘的增溶作用。具體的增溶機制尚有待研究。

［1］LABEAU S O，VANDE VYVER K，BRUSSELAERS N.Prevention of ventilator-associated pneumonia with oral antiseptics:a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Infect Dis，2011，11(11):845 －854.

［2］徐丹，浦金輝，郭苗苗，等.氯己定碘消毒劑的研究及臨床應用進展［J］.醫藥導報，2012，31(1):60 －62.

［3］張欣榮，李東方，何邦平，等.氯己定-碘配鹽消毒劑的制備及其對幾種常見病原體的滅活作用［J］.第二軍醫大學學報，2001，22(6):570 －572.

［4］謝健群，梁麗萍，何健民.洗必泰碘納米微乳抗微生物實驗［J］.現代醫藥衛生，2007，23(14):2078 －2079.

［5］周明德，吳義杰.洗必泰碘絡合物的合成及其抗真菌活性初步實驗［J］.第二軍醫大學學報，1995，16(1):92 －93.

［6］邱曉輝，劉守仁，潘秋見，等.洗必泰碘絡合物毒性測定［J］.中國消毒學雜志，1996，13(3):175 －176.