重癥有機磷中毒救治中的用藥安全問題分析

嚴寶劍

急性有機磷中毒(AOPP)是常見的內科急癥之一，死亡率高，由于重癥有機磷中毒患者往往并發多器官及組織的損傷，導致救治短時間內多種藥物聯合或交替使用，而各種藥物間的相互作用、配伍禁忌等因素又為安全用藥增添了隱患［1］。如何在治療過程中避免或降低藥物之間的相互影響，使各類藥物最大限度的發揮治療作用，減少毒副反應，提高臨床用藥的安全性。筆者就臨床實踐從以下幾個方面進行探討。

1 導瀉藥的作用及使用方法

導瀉可促進有機磷毒物的排泄，適用于口服中毒初期，對于接觸中毒及口服中毒后期，則首選血液凈化。常用的導瀉劑有硫酸鈉、硫酸鎂、蓖麻油等，但有機磷中毒禁止使用蓖麻油等油類瀉劑(因有機磷毒物易溶解在有機溶劑中，可增加其在胃、腸道內的吸收)，目前多選用鹽類制劑，重癥有機磷中毒最常用的為5%硫酸鈉溶液，禁用硫酸鎂(因鎂離子可抑制中樞，加重有機磷中樞抑制，并加劇呼吸肌麻痹)。此外，還可選用甘露醇及中藥瀉劑(大黃)。由于大劑量阿托品的使用抑制了腸道蠕動，影響導瀉效果，可同時使用溫鹽水作高位灌腸，并在灌腸液中加入活性炭吸附毒物［2］。

2 抗膽堿藥物的作用機制及使用方法

抗膽堿藥作用機制為與乙酰膽堿爭奪膽堿受體，起到阻斷乙酰膽堿的作用，其代表藥物為阿托品，阿托品對有機磷的外周作用有較強的解毒作用，可拮抗其M樣作用，大劑量時也能拮抗有機磷所致的中樞神經系統癥狀如:中樞性嘔吐、呼吸中樞抑制等，但阿托品不能改善N樣癥狀，也不能使磷酰化膽堿酯酶復能。阿托品的應用原則為:盡早、足量、反復和維持，患者入院一旦確診，應盡快建立靜脈通道，推注足量阿托品。一般來說，輕度中毒首劑可推注2～4 mg，中度中毒5 mg左右，重度中毒可加至10～30 mg，每10分鐘左右重復給藥1次。根據患者瞳孔大小變化，可以判斷中毒程度、阿托品用量及病情變化。重度中毒患者瞳孔針尖樣大小，靜脈推入阿托品后雙瞳孔可逐漸擴大或擴大緩慢，如果阿托品用量不足或病情較重，則瞳孔擴大后很快又縮小，多提示病情危重，須加大藥量。一般情況下阿托品劑量超過5 mg/次即可引起中毒，最小致死為80～130 mg/次，個別人僅50 mg，兒童約10 mg/次.在搶救重癥有機磷中毒時為盡快達到“阿托品化”常反復用藥極易中毒。故用藥過程中必須嚴密觀察患者用藥后反應如瞳孔、意識、心率、脈搏、體溫變化、皮膚出汗、排尿情況等。阿托品應先間斷靜脈注射，在短時間內達阿托品化后再微量泵持續靜脈泵入，可以維持穩定的血藥濃度，使患者達到穩定的阿托品化狀態［3］。使用時應遵照說明書，禁止與尿堿化藥(含鎂或含鈣的制酸劑、碳酸酐酶抑制藥、碳酸氫鈉、枸櫞酸鹽等)配伍使用，預防其導致的阿托品排泄延遲。

長托寧(鹽酸戊乙奎醚)是一種新型抗膽堿藥，其對外周M受體和中樞M、N受體均有作用，但選擇性作用于M1、M3受體亞型，對M2受體作用極弱，對心率無明顯影響。較阿托品相比，具有長效(半衰期約6～8 h)、抗CNS中毒癥狀的作用強、不良反應小、劑量容易掌握等優點［4］。首次用藥需與氯解磷定合用，對抗由乙酰膽堿所致煙堿樣癥狀，可大大減少復能劑用量，避免因大量使用復能劑所致的頭暈、頭痛、嘔吐、呼吸抑制、中毒性肝病、心律失常等不良反應。目前廣泛應用的復能劑氯解磷定和解磷定對大多數重度有機磷中毒療效較好，但對樂果和馬拉硫磷中毒基本無效。樂果、氧化樂果、馬拉硫磷、混合農藥中毒的中間綜合征發生率很高，過去用阿托品治療但不甚理想，現應用阿托品聯合長托寧治療后，中間綜合征發生率明顯下降。

3 膽堿酯酶(AchE)復活藥的作用機制及使用方法

AchE復活藥是一類可將被有機磷酸酯類抑制的AchE恢復活性的藥物。臨床常用的有:碘解磷定和氫解磷定。它們在化學上屬肟類，作用于被有機磷抑制的膽堿酯酶，使其重新恢復活性，從而解除煙堿樣毒副作用。氯解磷定和碘解磷定對內吸磷、對硫磷、甲拌磷、甲拌磷等中毒療效好，但對敵百蟲、敵敵畏等中毒療效差，更對樂果和馬拉硫磷中毒無效。膽堿酯酶復活藥對老化的膽堿酯酶無用，其臨床應用的原則是早期、足量、重復、與抗膽堿藥合并使用。復能劑首劑宜稀釋后緩慢靜脈注射或肌內給藥，以使其很快達到最佳血藥濃度(15 μg/ml)。復能劑在堿性溶液中易水解為氰化物。其中:①碘解磷定:水溶性低，水溶液不穩定，久置可釋放出碘，其半衰期短，平均為0.8 h，不宜溶于大量液體中按常速滴注，臨床上最佳給藥方法是將碘解磷定溶于5%葡萄糖或生理鹽水10～20 ml中靜脈緩推(不少于10 min)或輸液管小壺滴入。在應用前應詢問過敏史，有過敏者不能使用碘解磷定。②氯解磷定:水溶性好，水溶液較穩定，可肌內或靜脈給藥，氯解磷定的半衰期為0.9 h，需靜脈滴注時應調節適當滴速以保持血藥濃度。兩藥都不能以堿性藥物配伍混滴，也不能在其輸液管中靜推，以免產生氰化物。靜脈推注時宜稀釋后緩慢推，避免推注過快引起呼吸抑制作用。用藥中應注意觀察患者心率、呼吸、肌顫及意識狀況，判斷藥物療效及毒副作用的發生。

4 復合制劑的使用方法及注意點

這是一類將抗膽堿藥和膽堿酯酶復能劑混合一起使用的有機磷中毒解毒劑，我國軍事科學院開發生產的解磷和苯克磷屬于該類藥物。臨床常用的有解磷注射液(每支含阿托品3 mg，苯那辛3 mg，氯解磷400 mg)，可肌內注射或稀釋后緩慢靜脈注射。該類藥物不能與堿性液體混滴，以防產生氯化物。使用中應嚴密觀察病情變化，及時進行藥物劑量或輔助用藥的調整方可達到最佳臨床效果。

5 防治多器官損傷藥物的應用及注意點

在重癥有機磷中毒的救治中，由于多器官損傷往往需使用普奈洛爾、地西泮、鈣離子拮抗劑維拉帕米、H2受體阻斷劑、質子泵等。給藥中應注意觀察病情變化，及時發現藥物禁忌證。如患者表現中樞仰制、呼吸衰竭時不能用地西泮。注意藥物間的配比禁忌證和相互作用關系，通過調整給藥時間避免藥物間相互作用發生的不良反應。

6 合理搭配液體減少體內乙酰膽堿(Ach)生成

由于葡萄糖的中間代謝產物丙酮氧化脫羧生成乙酰Co-A，乙酰 Co-A又生成Ach，所以醫師應合理分配液體，將5%、10%的葡萄糖液與0.9%氯化鈉、林格氏液交替使用，避免大劑量、長時間輸注葡萄糖液，避免輸注能量合劑、ATPCo-A等藥物，以減少體內Ach的合成增多。特別當患者血膽堿酯酶很低時尤應注意。

7 建立專門靜脈通路

搶救重癥有機磷中毒患者應常規開兩條靜脈通路:一條專用于靜脈推注給藥，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖維持;另一條輸入藥物，并在輸液瓶上標示清楚，可有效預防藥物配伍差錯。

［1］葉任高，陸再英.內科學.6版.北京:人民衛生出版社，2004:962-966.

［2］侯建花.活性炭聯合大黃治療重度有機磷中毒50例.中國中醫急癥，2011，20(6):997-998.

［3］嚴浩，蔣小燕.搶救重度有機磷農藥中毒中聯合持續微量泵靜脈用藥體會.北京醫學，2010，32(4):307-309.

［4］張守法，郭海江.長托寧治療有機磷農藥中毒療效觀察.中國醫藥指南，2011，9(15):283-284.