促進藥物透皮吸收劑型研究進展

劉雪麗，周雪峰，王曉璐，孫 勇

(1.山東省青島市中心醫院藥劑科，山東 青島 266042;2.青島大學醫學院藥學系，山東 青島 266021)

藥物透皮給藥系統(trandermal therapeutic systems，TTS)是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定的速度(或接近恒定速度)通過皮膚各層，進入體循環，產生全身或局部治療作用的一種制劑劑型。藥物透皮給藥系統是無創傷性給藥的新途徑，與其他劑型相比，具有如下優點:可以避免肝臟首過效應以及胃腸滅活，維持恒定的血藥濃度或藥理效應，能提高生物利用度，降低藥物不良反應，盡可能長的保持藥物的持續釋放，患者可以自主用藥等[1]。自1981年世界上第一個藥物透皮給藥系統產品——東莨菪堿由美國Alza Corporation(Palo Aito，CA，USA)推入美國市場以來，藥物透皮給藥系統便受到廣大醫生和患者的青睞，國際上競相研制生產藥物透皮給藥系統產品。目前，透皮給藥系統的銷售額正以25%的年增長率發展，年增長率超過了口服和吸入劑市場。但藥物透皮給藥系統也有其局限性:劑量的局限性，一般不超過5 mg為宜;賦形劑和用于增加透皮吸收的促滲劑具有皮膚刺激作用;皮膚的屏障作用，由于皮膚角質層的屏障作用使許多藥物的皮膚滲透量不能滿足治療需要，因而對促進透皮吸收的研究也越來越多。促進透皮吸收的方法也越來越多，其中包括使用各種透皮促滲劑，使用各種物理學方法促進吸收，對藥物化學結構進行改造，使用酶抑制劑，利用穴位透皮給藥，以及制成促進藥物透皮吸收的新劑型，在此將國內外促進藥物透皮吸收的新劑型研究進展加以闡述。

1 β－環糊精包含物

環糊精 (cyclodextrin，CD)是一種新型藥用包含材料，具特殊的中空圓筒形結構，開口處及空隙外部呈親水性，空穴內部呈疏水性，能將疏水性藥物包在其空穴內，從而使藥物的溶解度增大，藥物分子嵌入其中，使其免受外界條件如溶劑、溫度、氧化等的影響，從而提高藥物的穩定性，使藥物的透過性、溶解度、溶出速率、生物利用度等均得到改善[2－4]。對于水溶性藥物，角質層是透皮吸收的一大障礙，利用具有表面活性的烷基化環糊精，可使透皮吸收增加。瞿洪慧[5]制備的苯酚β－環糊精包含物滴耳液即是該類型制劑，苯酚β－環糊精包含后，與苯酚相比大大提高了其穩定性。

2 脂質體制劑

20世紀60年代初，英國學者Banghan等[6]首次發現磷脂在水中能形成由磷脂雙分子層包裹水相溶液的封閉囊泡，即脂質體(liposome)。由于脂質體具有生物膜功能并可以削弱或消除表皮屏障作用，因此成為藥物的新劑型而被廣泛應用。脂質體類似細胞結構，與其他劑型相比，以脂質體為載體的藥物易進入角質層，在表皮和真皮內形成藥物儲庫，藥物可持續地對病變細胞起到治療作用，極大地提高治療指數，減少全身副作用;它本身可生物降解，無毒性，不產生皮膚刺激性;其水化磷脂還能夠促進干燥皮膚的水化，使皮膚細膩光澤，對皮膚有保護、美容作用。因此，脂質體是皮膚局部給藥的理想載體。脂質體作為經皮給藥的載體具有顯著的促滲效果，尤其是對于多肽和蛋白質類大分子藥物。相同濃度的匹羅昔康脂質體凝膠的抗炎效果是普通凝膠制劑的2倍[7]。氯法齊因脂質體制劑與含有等量藥物的非脂質體凝膠、軟膏相比，麻醉作用更加局限，作用時間延長[8]。作為局部用藥的載體，脂質體無疑有其獨特之處，但目前也存在一些問題:如尚無一種通用的脂質體制備方法;對某些藥物包封率不高;成品穩定性不好，經常出現滲漏情況，需加入合適的抗氧劑、絡合劑或對其組成比例進行適當調整。談弋等[9]制備的甲基蓮心堿納米脂質體即為此種類型的制劑。

3 傳遞體

傳遞體(transfersomes)又稱柔性納米脂質體，是一種自聚集泡囊，由普通脂質體經處方改進而來，即在脂質體磷脂成分中加入了表面活性劑，與普通脂質體相比具有適宜的柔韌性、親水性和滲透性，在透皮水化力的作用下可攜帶藥物變形穿過皮膚屏障[10]。Cevc等[11]認為，傳遞體能高效穿透皮膚，并探討了其透皮機制。傳遞體有很強的自動調節能力，具有良好的變形性，當受到足夠大的應力時會發生高效滲透，可以穿透或通過完整皮膚，甚至自如地穿過小至其本身1/10～1/4的孔徑。傳遞體包封大分子藥物后，由于傳遞體本身變形，迫使藥物分子變形，順利通過比傳遞體分子小得多的皮膚上的微孔，從而促進藥物透皮吸收。胰島素制成傳遞體后，應用于皮膚上在30 min內有相當于皮下注射50%的量穿透皮膚進入體內[12]。雙氯芬酸制成傳遞體洗劑應用于皮膚上，其皮下組織中藥物濃度比相應的凝膠劑高10倍[13]。有關傳遞體的研究，國內外也都正處于探索階段。傳遞體的研究與開發為經皮給藥提供了一個新的載體系統，具有經典的皮膚滲透促進劑和普通脂質體經皮給藥更多的優越性。但傳遞體易泄漏藥物，長期放置粒徑增大，而粒徑增大不利于傳遞體透皮傳遞，這些都是它需要克服的缺點。李志等[14]制備的丹皮酚傳遞體即為此種制劑類型。

4 醇質體

醇質體是由磷脂、低分子量醇及藥物組成。在普通脂質體的處方中添加高濃度低分子量醇制備醇質體，工藝簡單，包封率高，適用于多種藥物，處方中主要應用乙醇、丙二醇。高濃度的醇可以增加藥物在角質層的溶解度，還能使角質層脫脂和脫水，保持長時間的促滲效果，使藥物能夠透過并進入皮膚，增加藥物傳輸至深層皮膚的量，與普通脂質體相比，顯著提高藥物透皮速率及其在皮膚中的滯留藥量。醇質體應用于皮膚后，乙醇的透過和揮發改變了制劑中醇水的比例，在透皮傳遞的同時，醇質體在皮膚表面融合，最終形成脂膜，具有儲庫作用。目前用于醇質體研究的藥物有抗真菌藥、非甾體抗炎藥、激素類、抗病毒藥以及大分子藥物等，如米諾地爾、雙氯芬酸鈉、睪酮、黃體酮、阿昔洛韋、超氧化物歧化酶、胰島素，體內外試驗顯示，與普通脂質體相比明顯提高了透過性能。羅丹明紅含醇脂質體、羅丹明紅30%乙醇溶液透皮藥量遠高于普通脂質體，且含醇脂質體的透皮藥量又高于其30%乙醇溶液[15]。劉利萍等[16]制作的克霉唑醇質體的經皮滲透速率和皮內滯留量，與脂質體相比分別提高了2.59和1.09倍;醇質體的時滯僅是脂質體的11%;克霉唑醇質體對大腸桿菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度(MIC)分別是脂質體的50%，50%，12.5%，50%，證明克霉唑醇質體的經皮滲透性和抗菌活性都優于其脂質體。醇質體對各種藥物的高效包封和良好的透皮性能，證明它是一種優秀的透皮載體，但由于其成本、技術、材料等問題，在一定程度上制約了其規模化生產與應用。因此研究和尋找價廉質優的脂質材料以及開發新的制備技術，也是其研究的重點。

5 微囊和毫微囊

微囊(microcapsule)是一種利用天然或合成的高分子物質，將固態或液態藥物包裹而成的粒徑為5～250 μm的粒子。目前國內外已有30余種藥物，如解熱鎮痛藥、鎮靜藥、避孕藥等制成了微囊。20世紀70年代以來，在微囊基礎上發展了毫微囊(nanoparticle)，結構與微囊相似，但粒徑小得多，一般粒徑范圍為10～100 nm。毫微囊優點在于:所用包裹材料便于進一步表面修飾，以達到主動靶向的目的;一般成品穩定性較好，生物利用度高，便于加工、滅菌;可制成緩釋劑，延長療效;對所包藥物有保護作用，可防止氧、體內酶和介質對藥物的破壞;選用適當材料又可達到生物相容，能在體內生物降解，從而減少不良反應[17－18]。載藥的毫微囊可以改變膜轉運機制，增加藥物對生物膜的透過量，有利于藥物透皮吸收與細胞內藥效發揮。角質層可吸收外部水分而發生水合，水合壓力梯度是毫微囊透過皮膚的主要驅動力。在相同的水合壓力下，毫微囊的透過能力是脂質體的1 000倍。體外考察慶大霉素微囊霜劑與慶大霉素霜劑的透皮吸收作用，慶大霉素微囊霜劑除了對家兔的皮膚刺激性小的優點外，還具有緩釋、長效的功能[19]。微囊和毫微囊在經皮給藥系統中的應用目前并不廣泛，這與其技術復雜及經皮給藥藥物的性質有關，但它也是一類極富有發展前景的新型藥物載體。

6 制成微乳

微乳(microemulsion)現稱納米乳，是將油、水、乳化劑和助乳化劑按一定比例在一定溫度下通過適當方法混合而成，是一種粒徑在10～100 nm范圍內的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統，外觀呈透明液體狀。粒徑在100～1 000 nm的屬于亞微乳，不如微乳穩定，但也有與微乳近似的藥劑學性質。微乳作為透皮給藥系統，主要用于提高水難溶性藥物的溶解度和生物利用度，還可延長水溶性藥物的釋放，具有較好的靶向性，減少藥物不良反應。微乳可以使活性物質的透皮擴散速率顯著增加，明顯加快生物體對藥物的吸收。提高藥物載體的熱力學活性可促進藥物透過角質層，熱力學活性與載體中藥物的飽和度直接相關，微乳呈過飽和狀態，使其熱力學活性增加，從而增大藥物的擴散壓和滲透速率。Changez等[20]研究了鹽酸丁卡因微乳，其經皮吸收的止痛效果是鹽酸丁卡因水溶液的8倍，且作用強度與微乳中的含水量正相關。Barroli等[21]采用微乳作為8－甲氧呋豆素透皮給藥載體，發現微乳制劑透皮吸收速率明顯提高，提示微乳可作為8－甲氧呋豆素的一種藥物載體運用于局部。王勤等[22]制備的蛇床子素微乳有很強的透皮能力，也屬于這種劑型的制劑。微乳作為一種新型藥物載體，在提高藥物的吸收速度和程度、增加藥物的靶向特性、降低藥物不良反應和改善體內藥動學特性等方面具有獨特優勢，因此具有很大的開發潛力。

綜上所述，促進藥物透皮吸收的方法很多，發展也很快。研究這些方法的目的，是為了促進藥物的透皮吸收，提高藥物的全身和局部作用，減少不良反應，以達到最佳治療效果。隨著我國科學技術的不斷發展，藥物透皮吸收制劑在我國將有不可估量的發展前景。

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