臨床試驗中依從性的影響因素及其對策

張 營，石 磊，江偉健，曾曉暉

(中國人民解放軍廣州軍區廣州總醫院，廣東 廣州 510000)

藥物臨床試驗是指在人體(患者或健康志愿者)進行的關于新藥效應的一系列臨床實驗性研究，以證實或揭示試驗用藥的療效和不良反應，是確定藥物療效和安全性的重要方法。在新藥臨床研究中，依從性包括研究者依從性和受試者依從性，前者是指在試驗過程中對研究方案的執行程度，后者是指受試者按照規定的藥物劑量和療程服用試驗藥物的程度以及隨訪、復診、復查意愿。研究者依從性是多中心臨床試驗實施過程中質量控制的重要環節，是保證臨床試驗質量的關鍵。受試者依從性是保證試驗方案用藥的關鍵因素，與試驗結果的質量密切相關。目前，在我院開展的臨床試驗過程中，發現部分研究項目質量存在一定的不足，究其原因，主要與研究者和受試者的依從性有關。筆者就近年我院開展臨床試驗的情況進行分析，提出改進對策。

1 影響因素

1.1 研究者

研究者主要包括研究醫生和研究護士[1]，由于目前對后者的重視程度不夠，對試驗過程缺乏有效的監控，很難發現研究護士的不依從。

知情同意:研究者沒有充分重視知情同意過程，或者知情同意書僅僅流于形式，告知信息不夠全面、真實、詳細;夸大預期的利益或輕描淡寫可能產生的風險，沒有說明補償機制，從而難以保證知情同意的可靠性和法律權威性[2]。某些項目在進行過程中進行了試驗方案、知情同意書的修改，大部分研究者都疏忽于重新知會已入組的受試者，更沒有簽署新的知情同意書。

試驗方案:由于研究者的重視程度不夠或對試驗的隨意性，沒有嚴格執行試驗方案，表現在篩查期沒有完成所有的檢查即進入給藥階段，試驗過程中檢查(特別是實驗室檢查)存在漏項、超時間窗等，對于異常的結果沒有進行隨訪或隨訪時間未達到方案設計的要求。

病例報告表:當前普遍存在研究者沒有及時填寫原始記錄及/或病例報告表的情況。有的研究者在病例觀察期結束后甚至試驗結束后，才根據患者的病歷填寫病例報告表，這就容易出現患者病歷未記錄而病例報告表有要求填寫的信息，因而影響試驗數據的真實性及完整性。對于一些實驗室檢查指標，當出現異常而有臨床意義值時，研究者并未按要求及時安排受試者復查，通常在試驗結束后進行答疑時，才根據受試者的病歷進行推測，從而影響了資料的準確性。另一方面，部分研究者在填寫方面缺乏規范性，修改的數據沒有說明理由、簽名并注明日期，原始記錄和病例報告表的一致性也常常出現問題。

不良事件:少數研究者對不良事件尤其是嚴重不良事件(SAE)的相關知識掌握不夠，對已發生的不良事件/嚴重不良事件沒有及時填寫和跟蹤隨訪，嚴重不良事件沒有及時上報醫院倫理委員會、國家食品藥品監督管理局以及申辦方。

1.2 受試者

個體因素:受試者的年齡、教育程度、經濟水平、職業、嗜好、健康信念等對依從性會產生不同程度的影響。受試者在知情告知過程中，當了解到新藥臨床試驗是一項非常規的臨床醫療過程，目的在于了解新藥的有效性和安全性后，會產生醫生拿自己做“小白鼠”的想法，心存疑慮，不愿拿自己的生命來冒險。有的受試者在知情告知后，受到家庭的影響，擔心家人不理解、反對，害怕藥物不良反應的出現，心理上處于矛盾中，甚至把自主權交給家人行使，而家人也不愿承擔風險。有的受試者極易受到病情和外界的影響，當短時間內感覺無好轉就不想堅持，要求退出[3]。

環境因素:受試者周圍的人群(親屬、朋友等)以及媒體的引導對其依從性有一定的影響。我院的研究項目顯示，住院患者依從性要高于門診患者，而患者的住所距離醫院越遠或交通不便，依從性越低。

方案因素:受試者的依從性與方案的復雜性(用藥次數、用藥時間、療程等)呈負相關。

不良反應:多數藥物都有一定的不良反應，新藥還存在未知的不良反應，這些都會增加受試者的不依從性。受試者難以耐受藥物的不良反應而往往要求停藥，特別是惡心、嘔吐等消化道方面的不良反應。

2 對策

2.1 加強研究者的培訓[4]

為了更好地實施臨床試驗方案，提高研究者的依從性及重視度，我院要求由專業負責人/項目負責人進行方案培訓和試驗分工。這一過程促使負責人不斷地學習方案、理解方案，同時在一定程度上約束了其他研究人員的不依從性，極大地提高了試驗的質量。另外，研究機構定期安排臨床試驗培訓，針對一些試驗的普遍問題進行分析講解。

2.2 強調知情同意的重要性

研究者要把受試者的安全、利益放首位。要充分做好研究前期工作，熟悉方案。在知情告知過程中，重點告知試驗的步驟、所需的時間、檢查的頻率;預期的受益、可能出現的不良反應及程度;做到真正為受試者利益著想。在試驗過程中，除訪視日進行針對性檢查和咨詢外，其他時間可進行電話或其他方式的聯系，關心受試者的用藥情況，提高其依從性。

2.3 設計合理的方案

對于多中心合作項目，我院要求專業負責人必須參加方案討論會，認真審核方案在本院的可行性，及時提出問題和解決途徑。

2.4 病例報告表的監查

我院設立了臨床試驗機構專職監查員，定期對各臨床試驗項目的原始病歷/研究病例進行檢查，一方面提高研究者填寫資料的及時性，另一方面能及時發現并糾正研究者偏離試驗方案的行為。我院住院病歷已經實行電子化管理，通過核對受試者病歷中的醫囑及病程記錄以確認研究者原始記錄的真實性、可溯源性，并和病例報告表進行一致性核對。針對以往項目中出現部分實驗室檢查缺漏或推遲的情況，我院臨床試驗檢查申請單統一由臨床試驗機構設計，使臨床試驗工作規范化、科學化，有利于臨床試驗工作的順利開展。要求檢查時間與試驗方案規定的檢查項目與時間保持一致，保證了臨床試驗質量。所設計的檢查申請單只需研究者填寫受試者姓名、性別、年齡信息，減少了填寫內容，提高了工作效率;同時保證了臨床試驗檢查申請單僅用于該臨床試驗的受試者，不得用于其他人員;所有已用的檢查申請單送交財務部門統一收取費用，保護了受試者利益，確保做到免費檢查。

2.5 加強試驗機構的管理

臨床試驗機構辦公室對所有的臨床試驗統一管理[5]，嚴格控制各科室臨床試驗項目的數量和質量。在項目開展前期，確保啟動會的質量，進行方案的培訓，同時協調輔助科室和研究科室的工作。建立嚴密的監督管理體系和良好的組織協作管理體系，加強臨床試驗觀察的質量監控，設立由專業質控員、專業負責人、機構監查員共同組成的3級質控體系[6]，設立質控項目清單，質控的重點內容和時間間隔根據研究的不同階段有所側重。在每位研究者入選第一例觀察病例時就進行質控，試驗前期質控的時間間隔可短一些，待完成部分病例的研究觀察，研究者已經深入了解試驗方案后可適當長一些。這樣可及時發現問題并糾正，減少研究者的不依從，提高研究效率。

[1]江子芳，楊方英，劉麗英，等.藥物臨床試驗研究護士的培養與實踐[J].護理學報，2010，17(3A):38－40.

[2]沈 奇，梁德榮，吳松澤.淺析藥物臨床試驗中對受試者的權益保障[J].華西醫學，2009，24(2):342－343.

[3]王書新，郭月芹，張淑君，等.受試者相關因素對臨床試驗完成效果的影響分析[J].中國藥業，2009，18(3):34－35.

[4]劉 勇.藥物臨床試驗質量管理初探[J].醫院藥事，2010，14(7):66－68.

[5]唐海英，馬傳新.藥物臨床試驗機構建設和管理探討[J].臨床合理用藥，2010，3(7):120.

[6]趙 艷，張媛媛，王少華.臨床試驗“三級質控”管理模式的實踐與思考[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28(6):472－474.