培美曲塞聯合奈達鉑治療晚期乳腺癌的療效分析

孟兆珂

山東省泰安市腫瘤防治院藥劑科，山東泰安 271000

乳腺癌的晚期治療是臨床乳腺癌治療的棘手問題，晚期乳腺癌具有病程長，復發率高，并需要反復治療的特點。同時對于蒽環類、紫杉醇類藥物耐藥程度較高。筆者所在醫院腫瘤科采用培美曲塞加奈達鉑方案治療36例患者，取得滿意效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

36例均為筆者所在醫院2009年2月～2011年10月的腫瘤科門診和住院的患者。所有患者均經過病理檢查證實為乳腺癌，年齡最小41歲，最大67歲，平均（53.3±8.9）歲。獨立病灶患者9例，多部位患者27例。其中肝轉移6例，肺轉移5例（肺轉移并胸腔積液2例），胸壁復發和皮膚轉移12例，骨轉移患者13例。

1.2 給藥方法

培美曲塞（普來樂，江蘇豪森藥業股份有限公司，H20051288）400 mg/d+0.9%氯化鈉100 mL靜脈滴注15 min以上，奈達鉑（大連金泉寶山生物工程制藥有限公司，H20051480）25 mg/m2+0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，治療前予葉酸、維生素B12及地塞米松預處理。化療前和化療期間均應用5-羥色胺3（5-HL）拮抗劑預防消化道反應。重復3周，至少應用2個周期，治療結束2周后評價療效，每周期記錄不良事件。

2 結果

本組36例患者全部進行了2個療程以上的治療，最短2個療程，最長6個療程，平均（4.8±1.8）個療程。本組患者均獲得療程內隨訪和治療后1個月的隨訪。本組患者有效率為37.7%，腫瘤控制率為82.6%。

3 討論

在沒有血液供應的情況下，實體瘤的病灶可長大到1～2 mm3，以后的生長有賴于新生毛細血管的支持。Kim等[1]發現腫瘤原發病灶能分泌血管生成的抑制因子—血管抑素和內皮抑素，這些因子可抑制轉移病灶的生長；當手術切除原發病灶后，循環中血管抑素和內皮抑素的水平大幅下降，轉移病灶失去抑制，進而快速生長。據此人們推斷：相同的情況也可能發生在人類的腫瘤個體，在有效地實施系統性治療以前，手術切除原發病灶有可能會刺激微轉移灶的加速生長。

Adjei等[2]研究的結果引發人們考慮：針對乳腺癌這樣一種全身性疾病，首先應用系統性治療手段的效果有可能優于將其應用于局部治療之后。對此，美國國家乳腺癌腸癌外科輔助治療計劃（national surgical adjuvant breast and bowl project，NSABP）及歐洲腫瘤研究與治療組織（european organization for research and treatment of cancer，EORTC）設計并完成了迄今為止最大的兩項有關新輔助化療的多中心、隨機、前瞻性臨床研究—NSABP B-18和EORTC 10902。在NSABP B-18中，1 523例可手術乳腺癌（T1～3、N0～1、M0）病例隨機在術前或術后應用4輪AC（多柔比星、環磷酰胺）方案化療，其9年隨訪結果顯示，新輔助化療與術后輔助化療相比，無論是無病生存率，還是總體生存率，都不存在統計學差異（55% vs 53%，P=0.50；69% vs 70%，P=0.80）。Celio等[3]在 EORTC 10902中，698例乳腺癌（Tlc～4b、N0～1、MO）病例應用4輪CEF（環磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶）方案隨機進行術前或術后化療，中位隨訪56個月后發現，兩組的無病生存率及總體生存率差異無統計學意義。

Bajetta等[4]在臨床試驗未能證實新輔助化療的生存優勢，采用相同的方案和相同的實施方式，術前或術后化療的遠期效果相同。換而言之，實施新輔助化療可獲得與術后輔助化療相同的遠期效果。Celio等[5]曾提出一種假設：腫瘤的原發病灶與轉移病灶對化療的反應是不相同的。但多數有關新輔助化療的臨床研究結果顯示，新輔助化療的療效是預后的相關因素。新輔助化療領域著名的多中心、隨機、前瞻性臨床研究NSABPB-18的9年隨訪資料表明，良好的療效是預后的影響因素。

新輔助化療可使乳腺癌的分期下降甚至使腫瘤消失，這會給后續治療帶來一些不利影響。有人提出：新輔助化療會使部分病理資料丟失；未在治療前獲得腋窩淋巴結病理檢查結果，治療有可能過度或不足；腫瘤定位困難；通過降級達到保乳目的的病例局部復發率略高等。但這些并非難以解決。例如：在治療前采用穿刺組織病理學而不是細胞學的確診方法，可有效避免對原位癌實施化療以及病理資料丟失；目前認為腋窩淋巴結陰性的病例也是輔助性化療的受益者，腋窩淋巴結狀況對治療決策的影響僅局限于在少數情況下，如腫瘤小于2 cm的乳腺癌病例；腫瘤內部放置金屬標記物，或在腫瘤表面皮膚紋身可以幫助確定腫瘤部位和邊緣；降級保乳后的局部復發率與新輔助化療的療效相關，Fisher等報道NSABP B-18中臨床完全緩解病例的局部復發率為5%，低于全組保乳病例的局部復發率。

新輔助化療的療效反映了腫瘤對化療方案的敏感性，可用于指導后續的治療。療效的評判分為臨床和病理兩方面。Teicher等[6]對臨床評價可采取體檢或影像學手段，依據國際抗癌聯盟的標準：腫瘤完全消失為臨床完全緩解（clinical completeresponse，cCR）；腫瘤最大徑及其垂直徑乘積減少50%以上為臨床部分緩解（clinical partial response，cPR）；增加25%以上為疾病進展（progressive disease，PD）；減少不足50%，增加不及25%為穩定（stabledisease，SD）。病理評價以組織病理學檢查為基礎，有幾種不同的分級體系。NSABP B-18使用的是Fisher分級方法：將原病灶部位無浸潤性癌殘留定義為病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），其中又可分為無癌殘留和原位癌殘留；其他為浸潤性癌殘留（pINV）。Miller和Payne分級方法將化療反應從病灶無反應到完全消失分為5級，5級為無浸潤性癌殘留，可以認為等同于Fisher分級方法的pCR，l級為病灶無變化；同時還將淋巴結的反應進行分類。從目前發表的文獻看，各種病理評價方法中的乳腺和（或）淋巴結無癌殘留，或僅原位癌殘留，與良好預后的關系密切。

[1] Kim YH，Chung HC，Kang WK，et al.Pemetrexed and cisplatin in patients with advanced gastric cancer：a Korean cancer study group multicenter phase Ⅱstduy[J].Cancer Chemother Pharmacol，2011，62（2）：263-270.

[2] Adjei AA.Pemetrexed（Alimta）：a novel multitargeted antifolate angent[J].Expert Rev Anticancer Ther，2011，13（2）：145-156.

[3] Celio L，Buzzoni R，Longarini R，et al.Pemetrexed in gastric cancer：clinical experience and future perspectives[J].Semin Oncol，2011，29（6）：63-68.

[4] Bajetta E，Celio L，Buzzoni R，et al.Phase Ⅱ stduy of pemetrexed disodium（Alimta）administered with oral folic acid in patients with advanced gastric cancer[J].Ann Oncol，2011，14（2）：1543-1548.

[5] Celio L，Sternberg CN，Labianca R，et al.Pemetrexed in combination with oxaliplatin as a first-line therapy for advanced gastric cancer： a multiinstitutional phase Ⅱ stduy[J]. Ann Oncol，2009，27（2）：221-226.

[6] Teicher BA，Chen V，Shih C，et al.Treatment regimens including the multitargeted antifolate LY231514 in human tumor xenografts[J].Clin Cancer Res，2010，6（3）：1016-1018.