多巴反應性肌張力障礙臨床分析及文獻復習

朱 青 孫圣剛

多巴反應性肌張力障礙（dopa－responsive dystonia，DRD）是原發性肌張力障礙的一種特殊類型，多于兒童期發病，常以步態異?；蛳轮埩φ系K為首發癥狀，但癥狀多樣且有日間波動，對小劑量左旋多巴有良好和持久反應是本病顯著的臨床特征［1］。該病是一類少見的遺傳性錐體外系疾病，但該病外顯不完全，故一些患者并無陽性家族史。對此病應該予以充分的認識和重視，以免誤診。本院近期收治兩例散發病例，現報道如下。

1 病例資料

病例1，女，17歲，學生。約半年前自覺行走時右腿無力伴發僵，癥狀逐漸加重，初期為間斷性，2～3月后變為持續性，偶有遇到路面小障礙物后摔跤。2月前出現右手不靈活、笨拙，取物或進行精細動作時可見震顫，亦逐漸加重。以上表現晨起時或午睡后均比較輕，活動后加重。家族內無其他成員有類似表現。曾在外院就診后服用安坦4 mg／d，分兩次口服。服藥后第1 d自覺癥狀明顯改善，但第2 d以后效果不明顯，使用10 d后自行停用。入院體檢：認知功能正常，語言流利清晰，顱神經正常，面部表情正常；四肢肌力正常，左側肢體肌張力正常，右側上下肢肌張力均增高；右手可見姿勢性震顫，屈腕動作較左側慢，輪替動作明顯變慢，進行輪替動作時震顫明顯；右足呈內翻狀，足背屈動作明顯變慢，自覺費力；行走時右側上肢聯帶運動減少，右腿稍有內收；腱反射對稱正常，病理征陰性，共濟運動正常。輔助檢查：頭顱MRI＋MRA示正常，血清銅藍蛋白正常范圍，抗O、血沉均正常，血清ENA正常。血常規、尿常規、肝腎功能電解質等均正常。角膜K－F環陰性。入院后給予息寧250 mg／d，分兩次口服。約2 d后自覺癥狀有所改善，右腿無力及僵硬感減輕，行走速度較前增快，查體見右側肢體肌張力明顯減低，右手屈腕動作和輪替動作增快，姿勢性震顫有所減輕，右足背屈動作增快；5 d后癥狀進一步改善，但仍較正常差，遂將息寧加至325 mg／d，分兩次服用（早250 mg，晚125 mg）；又過3 d后下肢癥狀基本完全改善，足內翻消失，右足背屈及右手輪替動作與左側動作速度和幅度基本一致，右側肌張力基本正常，僅見右手輪替動作時有輕微震顫，遂出院。隨訪半年，息寧劑量不變，癥狀控制較好，震顫也基本消失。

病例2，男，31歲，教師。一年半之前自覺行走時不靈活，雙下肢無力，以右側為重，起步時正常，但行走數步后就覺不便，自覺有不易控制的前沖感。無軀干和肢體麻木，無大小便功能障礙。以上癥狀逐漸加重，近3個月又覺右手欠靈活，肢體無震顫，晨起時表現較輕，下午和晚上癥狀明顯。入院體檢：認知功能及語言正常，顱神經正常，面部表情正常；四肢肌張力均增高，以右側明顯，左側僅稍增高，右上肢表現為齒輪樣肌張力增高；四肢肌力均正常；兩側腱反射對稱活躍，雙側Hoffman征陽性，右側巴氏征陽性；雙手輪替運動稍慢，共濟運動正常，感覺正常；無足內翻；行走時起步正常，開始步行速度較快，無明顯步態異常，行走十余步后出現右腿向外撇，邁步時右側步伐減小，并出現身體向右側側彎。輔助檢查：頭顱及頸胸髓MRI平掃及增強均正常。四肢肌電圖未見明顯異常。血清葉酸、維生素B12均在正常范圍。血清銅藍蛋白正常范圍，抗O、血沉均正常，血清ENA正常。血常規、尿常規、肝腎功能電解質等均正常。角膜K－F環陰性。給予美多巴62.5 mg，每天兩次口服，3 d后加量至125 mg，每天兩次口服，3 d后加量至125 mg，每天兩次口服；治療5 d后癥狀顯著改善，行走無力發僵感明顯減輕，右手活動也改善。查體四肢肌張力基本恢復正常，四肢腱反射仍稍活躍，但較前減弱，雙側Hoffman征陽性，雙側巴氏征陰性。行走時身體向右側側彎已不明顯，右腿外撇好轉；觀察3 d后出院帶藥繼續治療，兩月后門診復診，以上癥狀進一步好轉，但仍較正常行走時差，右腿仍有輕度外撇，遂將美多芭加量至125 mg，每天三次口服。一月后再復診則基本恢復正常。維持該劑量繼續口服美多芭，隨訪一年，癥狀控制良好，未出現癥狀加重。

2 討 論

DRD有多種遺傳方式，其中最重要的一種稱為伴顯著日間波動的遺傳性進展性肌張力障礙（Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation，HPD），或稱常染色體顯性遺傳的GTP環化水解酶1缺乏癥，由日本學者Segawa于1976年首先描述，故又稱Segawa病［2］。是由位于14q22.1－22.2 的 三 磷 酸 鳥 苷 環 化 水 解 酶 1（GTPCH1）基因突變所致［3，4］。GTPCH1是四氫生物喋呤（BH4）合成的限速酶，而BH4又是酪氨酸羥化酶（TH）的主要輔助因子，故GTPCH1基因突變后引起GTPCH1合成下降，繼而導致TH活性下降，引起黑質紋狀體投射多巴胺合成障礙，導致肌張力障礙及帕金森癥候群［4］。病理研究證實DRD患者腦內黑質紋狀體多巴胺投射通路結構損害較小，黑質多巴胺神經元數量和細胞群構成正常，沒有路易體形成，也沒有紋狀體變性，這與帕金森病有本質區別［5］。

Furukawa總結 HPD的臨床特點為［6］：（1）通常于1歲至12歲間發?。ㄆ骄挲g6歲），早期運動發育正常，成人發病少見。（2）起病時表現為單肢肌張力障礙，典型表現為足部肌張力障礙（如馬蹄內翻足），可引起步態異常。（3）后期可發展為帕金森綜合征（震顫主要是姿勢性的）。（4）可表現為下肢腱反射活躍或亢進，踝陣攣，大拇趾張力障礙性背屈（易誤認為是巴彬斯基征陽性），且不少見。（5）一般智能和認知功能正常，無小腦、感覺和自主神經系統受損表現。（6）有日間癥狀波動，表現為晨輕暮重，休息后好轉。日間波動的嚴重程度是可變的。少數患者僅表現為運動誘發或加重的肌張力障礙。（7）病情逐漸進展，發展為全身肌張力障礙，但下肢的肌張力障礙在整個病程中一直更明顯。（8）隨著年齡的增大和病情的進展，日間波動變得漸不明顯。（9）對相對低劑量的口服左旋多巴制劑有顯著和持續的反應，可達完全或接近完全緩解。達到最好療效一般需要的藥物劑量為小于300～400 mg／d（左旋多巴＋多巴脫羧酶抑制劑）或20～30 mg／kg／d（單用左旋多巴）。（10）無長期左旋多巴治療后出現的運動并發癥，如開關現象、劑末現象及異動癥等。（11）女性多見。發病率女性：男性為2∶1至6∶1，且女性的外顯率更高。（12）青春期起病者通常較兒童期起病者癥狀輕，且病情進展較慢，很少發展為嚴重的全身肌張力障礙。其中日間波動和對小劑量的左旋多巴長期和持久的療效是本病最重要的特征。

本組兩位患者一例為16歲起病，另一例29歲起病，故均可考慮為成人起病。兩例都以下肢活動不靈為首發表現，可表現為單側或雙側，有無力感，但并無肌力的下降。進展較慢，經過數月后均發展至上肢，也表現為活動不靈，精細活動受限，震顫不明顯，一例表現為姿勢性震顫。本組兩例均表現為晨起及休息后癥狀較輕或減輕，活動后加重。此表現出現率高，可以作為重要的鑒別點之一。推測可能與休息后自身合成的多巴胺得到部分補充相關。患者表現為肢體張力增高，可為單側或雙側，一般不對稱，與帕金森病相似。初期頸部以上的肌肉張力幾乎不受影響，本組病例也符合此特點。肢體肌張力增高可表現為肢體發僵感，可有動作明顯減慢，活動關節時費力。張力增高時還可以表現為姿勢障礙，與帕金森病引起前屈姿勢不同，本病比較有特點的是引起足內翻，國內外多有報道，在第一例患者中表現明顯，可能與該病較少引起軀干肌張力障礙而較多引起肢體肌張力障礙有關。第二例患者表現為行走時下肢外撇，亦為張力障礙的表現。下肢或足部的姿勢異常可能由下肢內外側肌群張力改變不均衡所致。如長期得不到糾正，有引起持久足部畸形的可能。運動誘發或加重的肌張力障礙為本病較少見的表現，本組例二中患者起步步態正常，行走數步后即表現為右腿外撇，邁步時右腿步伐較小，行走后出現身體右側側彎均為此表現。

由于本病發病基礎是基因突變后多巴胺合成功能障礙，而多巴胺能神經元保留，多巴胺儲存功能正常，故理論上直接補充多巴胺是確切有效的治療，且不會像帕金森病患者隨著病情的進展出現藥物療效減退以及癥狀波動。事實也確實如此，左旋多巴是所有DRD病人最有效的藥物，且長期服用癥狀改善穩定。國內外多推薦使用左旋多巴與卡比多巴或與芐絲肼聯合的復方制劑，從小劑量開始，根據治療反應逐漸加量，一般達到最好療效需要的藥物劑量不超過300～400 mg／d。雖然左旋多巴的治療效應可在1～2 d內顯示，最大效應可能要8周甚至更長才能出現。此后維持此劑量可以得到持久而穩定的控制。這種反應持續存在，并與病程長短、病情輕重及發病年齡無關，甚至有誤診為腦癱50余年的該病患者服用左旋多巴后獲得顯著療效的報道［6］。本組第1例由于年齡較小，而25歲以下患者不宜使用含芐絲肼的制劑（可影響骨骼發育），故選用息寧（左旋多巴＋卡比多巴）治療，起始250 mg／d，2 d后即有明顯療效，1周后還有部分癥狀存在，故加量至375 mg／d，又3 d后癥狀和體征則基本緩解，長期維持此劑量口服則完全緩解，且一直沒有復發或惡化。第2例患者服用美多芭，起效也較快，但癥狀完全控制則是服藥2月以后。2例患者均長期維持一較低劑量口服，控制良好。這些特點均與既往的國內外報道相同。

值得注意的是，本病不少患者表現出錐體束受損的征象，如下肢腱反射活躍或亢進、肢體肌張力增高、踝陣攣、大拇趾背屈（極似巴氏征陽性）等。但是對患者運動皮質區進行磁電刺激后可表現出正常的皮質脊髓活動，表明并無錐體束的損害，而且經過左旋多巴的治療，肢體痙攣均減輕至消失，腱反射較前也有所減弱，部分可以恢復正常，而大拇趾背屈消失［7］。本組第2例患者表現為雙下肢無力、步態障礙，以右側為主的四肢肌張力增高，腱反射活躍，右側巴氏征陽性，影像學排除顱內及頸胸段脊髓的部分病變后曾考慮為遺傳性痙攣性截癱，但該患者肌力并無下降，使用減輕肌肉痙攣的藥物如妙納（鹽酸乙哌立松片）后幾乎無效，而反復查體后證實其兩側肌張力增高明顯不對稱，右側有明顯的齒輪感，且有晨輕暮重，運動誘發加重等特征，遂使用美多芭試驗性治療，其對左旋多巴的反應與DRD類似才確立為此診斷。另外，要注意的是，有報道稱部分患者在左旋多巴制劑治療初期會出現短暫的異動癥。然而與帕金森病及早發型帕金森綜合征不同的是，將劑量減小后異動癥消失并且不會隨著再逐漸加量而再次出現［6］。

本病常規影像學檢查并無特殊改變。頭CT和MRI均正常。應用突觸前多巴胺能標志物行PET及SPECT檢查也均正常，與該病患者紋狀體多巴脫羧酶、多巴胺轉運體和囊泡單胺轉運體正常一致，提示紋狀體多巴胺神經投射系統未受明顯損傷［8］。行［11C］－raclopride PET分析，可發現D2受體結合增加［9］。腦脊液檢查可發現biopterin（BP）和neopterin（NP）的含量均明顯降低，而在其他肌張力障礙如原發性帕金森病、早發型帕金森綜合癥的患者腦脊液 NP正常［10］。

除了最常見的HPD外，DRD還包括其他幾種少見及罕見的基因缺陷疾病，如常染色體隱性遺傳的TH缺陷型DRD（為位于11p15.5的酪氨酸羥化酶（TH）基因突變所致），常染色體顯性遺傳的墨蝶呤還原酶（sepiapterin reductase）缺陷型 DRD［11］。基因組DNA的測序分析及基因缺失／重復（Deletion／duplication）突變分析有助于診斷。

典型的臨床表現、對小劑量左旋多巴制劑良好及持久的反應以及長期治療無相關運動并發癥即可診斷此病。需要鑒別的疾病包括早發型帕金森綜合征、原發性肌張力障礙、肝豆狀核變性、腦癱及遺傳性痙攣性截癱等，有條件時行腦脊液BP和NP檢測以及基因檢測有助于確診。遇到類似臨床表現的患者，特別是兒童，可盡早使用左旋多巴制劑進行試驗性治療。

本病有特殊治療方法，如能早期診斷，早期治療且維持用藥則預后良好。既可減少長期肌張力障礙導致的畸形，又可減輕長期延誤診治導致的心理疾患，故需引起廣泛的重視。

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