平山病臨床診療最新進展

王文華 盧祖能

平山病（Hirayama disease，HD）是發生于青少年單側或雙側手及前臂緩慢進展性無力和萎縮性疾病。日本學者平山惠造（Keizo Hirayama）1959年首先報道。除日本外，多數報道來自亞洲；歐洲、北美及澳洲各地均有報道［1］。2000年全世界共報道約1400例［2］。2010年有學者回顧性分析了我國192例HD患者的臨床特點［3］；2012年筆者對我院25例平山病患者的臨床特點進行了前瞻性研究［4］。近年來隨著對該病的研究不斷深入，在該病的病因、發病機制、臨床表現、診斷、治療及預后等方面有了新的認識，現就本病各方面研究簡要綜述如下。

1 流行病學

HD好發于青春期，隱襲起病，男性多見。起病年齡15～20歲不等［3～5］，日本HD發病的高峰年齡約在青少年生長高峰期之后2年［2］。HD發病男性占明顯優勢，但男女比例不固定，有研究報道為完全男性到2.8：1［1～6］。造成男女發病率差別的原因，可能是青春期男性比女性身高生長更快［6］，導致脊椎與脊髓生長不平衡［2］，也可能與性激素對運動神經元的不同作用相關［7］。

大多數HD患者并非家族遺傳性的，但有研究報道了9個家族性的病例［8］。與遺傳有關的基因仍未明確，需進一步研究分析。隨著HD逐漸被認識，除日本外多數報道來自亞洲（包括中國、馬來西亞、印度、斯里蘭卡、香港、韓國等），但歐洲、北美及澳洲各地也均有報道［1］。HD是否與種族因素有關尚不清楚。

2 臨床癥狀及體征

HD典型表現為隱襲起病的手及前臂遠端肌肉無力，隨病情進展逐漸出現相應肌群萎縮。其中以手部小肌肉（骨間肌、魚際肌、小魚際肌）萎縮明顯，肱橈肌萎縮相對較輕，使萎縮后前臂呈現“斜坡”樣的特殊形狀。手和腕的伸、屈肌均受累，但指伸肌和腕屈肌受累較重［1］，且尺側比橈側肌肉萎縮更嚴重［6～7，9］。典型HD肌肉無力和萎縮在上肢遠端，部分患者上肢近端也受累［7］。患者可出現冷麻痹（cold pareisis，即暴露在寒冷環境中時無力癥狀明顯加重）癥狀。“冷麻痹誘導試驗”并通過肌電圖檢測發現，冷麻痹是由于失神經后再支配肌肉的肌纖維膜傳導阻滯所致［7］。部分患者萎縮區有輕度麻木感及感覺減退，少數患者可出現遠端震顫，有些病人其受累肢體可有多汗。部分患者伴頸痛與肌陣攣癥狀［5］。文獻對HD患者各種臨床表現發生率的報道不同，冷麻痹為27.3%～97%、手指震顫為8.5%～88.9%［2，5，7］，感覺異常發生率約為20%～25.9%［2，10］。

HD常表現為單側上肢受累，或雙上肢受累但一側較重，也有少數患者為雙上肢對稱受累。無論是左利手還是右利手右上肢易受累［1］，臺灣學者研究顯示左右比值為1∶3，疾病常由一側上肢逐漸進展至另一側且癥狀不對稱［5］。一項日本全國調查研究顯示72.1%患者單側受累，24.8%患者為雙上肢不對稱受累，而僅有3.1%患者為雙上肢對稱的受累［7］。Pradhan報道約有10%HD患者表現為雙側對稱受累，其中大多數患者有單側肢體發病史，并據其典型且嚴重的臨床及MRI表現提出，雙側對稱受累的HD，是HD一種較重的類型［11］。

絕大多數患者的腱反射正常或減弱，少數患者反射活躍，多無錐體束征和客觀感覺障礙等。但也有報道發現，少數HD患者伴有錐體束征及其他體征［7］。

發病后癥狀發展約為2～4年［1］，多數患者（約90%）病情在5年內停止進展［3，5］。

3 電生理檢測研究進展

感覺神經傳導檢測通常正常［4，13］。最常見的神經電生理異常為小指展肌復合肌肉動作電位波幅下降（發生在2／3患者），僅在1／4患者出現拇短展肌波幅下降；正中和尺神經運動潛伏期／傳導速度常正常或輕度延長／減慢［7］。23%HD患者神經電生理顯示尺神經肘部嵌壓，故年輕的患者如果有進展性的肌肉萎縮，神經電生理研究發現肘部尺神經嵌壓，應排除HD可能，以避免不必要的肘部手術［13］。

針肌電圖可見患者受累遠端肌肉靜息狀態出現正銳波或纖顫電位，輕收縮時可見運動單位電位波幅增高、時限增寬，用力收縮時表現為單純相，呈神經源性損害，主要在C7～T1節段。單從手臂肌肉萎縮比較來看，在ALS主要表現為魚際肌受累的分離性手肌萎縮，與之不同的是，在HD，74%的患者顯示為相反的受累模式，即小魚際肌受累比魚際肌更嚴重，因此，這是鑒別 HD與ALS有價值的線索——U／M 波幅比＜0.6強烈提示 HD（而不是 ALS）之診斷［4，13］。但這種手固有肌不均衡受累的模式并不是HD所特有的，Kuwabara等曾報道頸椎退變所致肌萎縮（cervical spodylotic amyotrophy，CSA）患者也可見到，28例CSA的平均拇短展肌－小指展肌波幅差值為2.6 mV，這表明小魚際肌受累重于魚際肌［14］。盡管它們源于同一個節段（C8和T1），尺神經運動纖維較正中神經運動纖維更易受累，這種差別的原因尚不清楚［5］。在上下肢未受累或受累較輕的肢體中可發現這種類似的異常自發活動［7］，表明疾病范圍比臨床受累范圍要廣泛。

感覺誘發電位對理解發病機制有重要作用［15］。Nalini等研究發現在HD患者N13波幅明顯降低，支持頸部屈曲對HD發病的病理生理機制起作用［16］。該發現與Restuccia等早期的發現［12］一致。但也有報道稱頸屈曲時HD患者F波、感覺和運動誘發電位無明顯改變［17，18］。

4 影像學研究進展

頸部自然位和屈曲位MRI為診斷HD提供了更為有力證據。頸部自然位MRI可提高HD的診斷率，而屈曲位MRI可對診斷進一步確定。

屈頸位MRI可清楚顯示低位頸段硬脊膜后壁前移使脊髓受壓（一般不對稱），這是HD的典型表現和可能的病理機制。目前多認為是由于HD患者硬脊膜與椎體間長度不成比例，當頸部屈曲時緊張的硬脊膜后壁不能代償由于屈曲而增加的長度，使得后壁前移壓迫脊髓［5，19］。伴隨硬脊膜后壁的前移，在低位頸髓硬膜外可見到新月形的占位，其內有小的流空信號，這種占位在自然位時消失，說明是椎內后靜脈叢的充血而不是顱內血管畸形或腫瘤［19］，Elsheikh等使用硬膜外造影證實這一表現［20］。許多病理生理因素對靜脈怒張產生作用，硬脊膜腔前移導致椎管的負壓，增加了椎內后靜脈叢血流；頸部屈曲減少了頸靜脈回流，增加椎內靜脈叢回流阻力；前移的硬脊膜后壁壓迫椎內前靜脈叢并增加椎內后靜脈叢的負擔［9］。

頸部屈曲位MRI對HD診斷很重要，但自然位MRI發現異常可提高HD的診斷率。主要的MRI表現包括低位頸髓萎縮、變扁平、頸椎曲度異常以及髓內異常信號等［1，21～22］。（1）低位頸髓萎縮、變扁平。低位頸髓局限性萎縮是指與受累部位上下正常的脊髓相比，受累部分的脊髓變細；脊髓變扁平在T2加權MRI最易評估，橢圓型脊髓認為是正常的，梨形被認為是不對稱變扁平，三角形為對稱變扁平［21］；（2）頸椎曲度異常（變直甚至后凸）并不是HD所特異的，但HD患者常見［12，21］。在C2～C7椎體后緣畫一連線，通過其后緣與直線的關系可判定頸椎曲度。正常的頸椎，椎體后緣與連線不相交［1，21～22］；（3）T2加權 MRI顯示可見髓內異常高信號，常常位于C4～C7節段。在脊髓萎縮、變扁平的位置出現［21］。軸位MRI可見高信號定位于脊髓前角或前角、側角的灰質，說明神經膠質細胞增生或缺血［11，23］。

部分患者屈曲位MRI脊髓前移但不伴有硬脊膜后壁的前移，可能是由于隨著年齡的增長硬脊膜的前移會減輕甚至消失，脊髓壓迫會停止進展［2］。研究表明，46%正常人在頸屈曲時可出現硬脊膜后壁前移，但是因椎管容積隱性擴大而未壓迫脊髓；因此認為，不能僅僅靠硬脊膜后壁前移診斷HD，若硬脊膜前移并伴有較高的x／y（硬脊膜后壁前移的距離／椎管前后徑）值，低a／b（脊髓前后徑／脊髓橫徑）值可更有力診斷HD［24］。最近的研究發現，由于頸部屈曲角度影響頸部硬膜腔、頸部硬膜外腔和硬膜外間隙，提出在行屈曲位診斷HD時頸部屈曲最少應25°，而35°最合適（角度以C7棘突為軸固定）［25］。

HD患者X線平片正常。但HD患者頸椎屈曲活動度增大，可能對其病理生理改變和治療有一定的影響，因此對于不能行MRI檢查者，可行常規X線平片作為篩選［26］。

5 病因及發病機制

HD的病因及發病機制尚不清楚，主要的假說包括如下。

5.1 脊髓動力學說 研究發現HD患者頸部屈曲位時，硬膜囊后壁前移壓迫低頸段脊髓［2，21］。然而硬膜囊后壁前移的確切機制不明，只是推測下頸段脊髓前角由于反復或持續屈曲，從而引起循環受阻或慢性外傷。而前角細胞在慢性缺血過程中最易受損［2］，從而導致受損相應的手及前臂肌肉萎縮和無力。另外，HD患者佩戴頸托后可減少患者屈曲動作，保持下頜與胸壁的距離，經過治療后，不僅阻止了疾病的進展，甚至改善了部分患者肌肉萎縮和無力的癥狀［7］。從另一方面提示脊髓動力學因素可能是導致HD誘發或加重的因素。

5.2 生長發育因素學說 Toma等并不認同動力學說機制，發現HD的發病年齡與患者身高快速增長期緊密關聯，快速增長期的結束與疾病趨于穩定的時期之間緊密關聯，認為HD可能是脊髓與硬脊膜之間生長發育不平衡所致［27］。正常情況下，脊髓的硬脊膜通過神經根與枕骨大孔、C2～C3兩處骨膜固定，剩余的硬脊膜懸掛，與椎管通過硬膜外脂肪、靜脈叢及松散的組織緩沖。正常情況下松弛的硬脊膜可以代償因屈曲而增加的長度，硬脊膜仍與椎管緊貼，不會造成前移；但在HD患者，當頸部屈曲時緊張的硬脊膜后壁不能代償增加的長度而前移壓迫脊髓［5，19］。Konno等發現硬脊膜彈性纖維較少，且沒有正常的波浪形結構，從而影響硬脊膜彈性［28］。

5.3 免疫機制學說 有研究偶然發現70%HD患者血清IgE高，提示免疫因素在HD發病機制中有一定作用［29～30］。IgE介導的血小板活化和動脈痙攣，引起微循環障礙可造成前角細胞的變性壞死，可能與運動神經元損害有關［29］。但此機制仍需要進一步證實。

5.4 血管因素學說 頸部屈曲位MRI顯示移位的硬膜后方可見硬膜外占位，內有流空信號，恢復自然位后占位消失，說明是椎內后靜脈叢的充血而不是顱內血管畸形或腫瘤，認為常常保持增大的靜脈壓力可能對HD疾病的進展起一定作用［19］；硬膜外造影證實了這一表現［20］。但采用微導管進入硬膜外腔記錄壓力，當頸部屈曲時沒有明顯的壓力變化，說明靜脈充血并不是脊髓損傷的直接原因，HD病理生理機制更傾向于無彈性的硬脊膜后壁直接壓迫脊髓，支持對HD患者行脊髓減壓術或硬脊膜成形術［31］。

5.5 遺傳學機制學說 有研究報道了9個家族性的病例［8］，但目前基因與HD之間關系尚不明確。

6 治療及預后

由于HD常為隱襲起病而使診斷延遲，但早期診斷對于自限性的HD來說仍是必須的。因為對HD早期干預可阻止疾病的進展［2，5，32］。若較早發現 HD，使用頸托避免頸部屈曲可改善患者肌肉萎縮，使疾病停止進展，部分患者冷麻痹癥狀也得到明顯改善［2，32］。一般建議患者使用頸托3～4年［32，33］。雖然HD為自限性，但是接受治療者病情進展時間（平均1.1～1.8年）較未接受治療組（3.2～2.2年）相比明顯縮短［2］。因頸部屈曲使硬膜囊腔后壁前移壓迫脊髓，產生持續神經功能缺損者建議行松解術，但選擇前路減壓術還是后路融合術尚無定論［28，32－33］。對于在疾病進展中無癥狀或體征者建議保守治療，可能對病程較短者有效；而疾病進行性進展患者可采用手術治療，而手術治療說明脊髓受壓［32］。

IgE較高的部分HD患者可考慮血漿交換，但目前尚未廣泛使用。降低HD患者血清中IgE可能在將來是一種潛在的治療手段［30］。Puwanant等有報道一例病情停止進展20年的HD患者，左手及前臂肌肉萎縮，使用脂肪移植填充塑形第一和第五骨間肌后，手臂形態恢復［34］。

HD為大多自限性疾病，故其預后與肌萎縮側索硬化等運動神經元病不同，預后較好。但有報道一例56歲患者，癥狀局限于左上肢，但在病情穩定11年后病情進展至四肢以及延髓，患病15年后因呼吸衰竭而死亡，故認為HD也可能進展為運動神經元病［35］。

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