新生兒缺血缺氧性腦病MR功能成像的研究進展

蘭州大學第二醫院磁共振科（甘肅 蘭州 730030）

索凌云 何 寧 張 靜

新生兒缺血缺氧性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是引起新生兒急性死亡和慢性神經系統損傷的主要原因之一。我國每年出生的新生兒中大約7%-10%發生窒息，輕者及時治療預后較好，重者可導致腦癱、智力低下、癲癇等不同程度的永久性神經系統遠期后遺癥[1]。對HIE進行早期診斷和治療，是提高生存率和生存質量的關鍵。MR功能成像技術能較好的顯示HIE早期腦損害，對神經影像診斷學提供參考，及時指導臨床治療和預后評估。本文就MR功能成像在HIE早期診斷及預后評估中的價值和研究進展做一綜述。

1 新生兒缺血缺氧性腦病的腦損傷改變

HIE病理生理機制及損傷特點非常復雜。缺氧是根本，腦血流動力學紊亂是主要因素。缺血缺氧的程度和速度影響選擇性易損區的分布。慢性部分性缺血缺氧時，體內發生兩次血流分配，此模式導致輕、中度HIE。足月兒易損區主要集中在髓鞘形成旺盛區、NMDA受體密集區和腦血管的分水嶺地帶，早產兒易損區主要集中在腦室旁白質區；急性完全性缺血缺氧時，腦組織血流無代償，此模式導致重度HIE，丘腦-腦干選擇性易損。

目前研究表明，HIE發生過程中存在原發性和遲發性兩次能量衰竭，后者引發一系列級聯反應“瀑布式”腦組織代謝及神經病理學的改變，最終導致腦細胞水腫、壞死及調亡。兩次能量衰竭之間的潛伏期即治療“時間窗”，國外曾有報道，此期間在人類新生兒可能為6h[2,3]。磁共振功能成像為確定治療“時間窗”提供理論依據，使減輕腦損傷的神經保護措施能盡快被成功應用，實現HIE早期診治和良好預后。

2 MRI功能成像在HIE中的研究進展及臨床應用

2.1 擴散加權成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）DWI是通過測量、分析水分子在組織的擴散運動及相關參數來觀察病變的磁共振擴散加權成像技術，可探測HIE早期細胞毒性水腫所致的彌散受限，用于細胞水腫類型的鑒別。水分子的彌散運動方式可被定量的表示為表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC)，后處理可獲得ADC圖。 同一體素（voxel）在ADC圖和DWI上的信號強度相反。DWI在數學上消除了組織擴散各向異性，ADC值忽略了方向差異性。由于ADC值無“T2透射效應”干擾，可較DWI圖更客觀、準確反映HIE損傷程度。

DWI在急性組織變化診斷中具有較高的敏感性，目前已成為腦缺血、腦梗死超早期診斷的常規序列。新生兒缺血缺氧性腦病3d內腦組織病理改變以細胞毒性水腫為主。此時，細胞外間隙減小，水分子擴散運動受限，病損區ADC值減小，DWI呈高信號。大鼠HIE實驗發現，阻斷單側頸內動脈20分鐘內，DWI就可以發現高信號病灶[4]。這表明ADC值隨時間變化可為神經保護治療提供時間窗。據報道，DWI可顯示HIE 6h內的腦損傷，在第32h變得更加明顯，對于常規MRI，最早的改變在第32h才檢測到，在缺血5-7天后，TIWI、T2WI才變得明顯[5]。而目前普遍認為HIE早期頭顱CT檢查以生后4-7天最適宜，3d之內CT改變較難與發育有關的生理性低密度現象區分。因此，在HIE早期診斷中，DWI較CT及常規MRI有明顯優勢。

國內外學者研究表明，新生兒HIE早期的時間過程中ADC值呈下降趨勢，其下降的變化過程可定量評估HIE的損傷程度[5-8、11]。對應不同的缺血缺氧損傷程度，ADC值表現為三種變化模式：①永久減低模式（重度缺血缺氧）；②雙相減低模式（中度缺血缺氧）；③一過性減低模式（輕度缺血缺氧）。中、重度缺血缺氧最終病理改變為腦梗死，平均ADC值范圍為中度4.08±0.371.1×10-4mm2/s、重度3.93±0.28×10-4mm2/s；輕度缺血缺氧病理改變為選擇性神經元死亡，平均ADC值范圍為4.97±0.40×10-4mm2/s[6]。據報道，輕、中、重度HIE組深部白質區早期和隨訪復查時ADC值的分度與臨床分度一致性較高，隨嚴重程度逐漸升高，說明髓鞘化損傷程度不同，提示預后不良，但應考慮胎齡因素和繼發出血因素[7、8]。

由于HIE病灶的多中心性和病灶在空間和時間上的復雜性，有學者對腦部ADC圖分區進行研究發現，不可逆腦損傷區（Ⅰ區）決定病情疾患和輕重，高度危險區（Ⅱ區）、次要危險區（Ⅲ區）對病情演變和預后起決定作用，相對正常區（Ⅳ區）于急性期范圍擴大提示病情好轉。以上表明ADC分區可顯示可逆性缺血、不可逆性缺血組織與相對正常組織的部位、范圍和比例及其演變趨勢，對HIE患兒病情嚴重程度的評估有重大意義[9]。

ADC值可用于HIE早期對于神經病學后遺癥的除外性診斷。新生兒HIE的Mete分析表明，ADC值的變化對中樞神經系統預后早期預測的敏感性為66%（95%CI：52%-79%），特異性為64%（95%CI：35%-87%）[10]。不同部位ADC值的變化、腦損傷程度及神經功能預后存在差異，尤當基底節區、丘腦區ADC值明顯降低時表明腦組織受損嚴重，神經系統預后不良，推測與其重要的神經解剖功能有關。內囊后肢的ADC值變化與HIE患兒的存活率和神經運動結果也有顯著性聯系。國外部分學者提出量化指標，認為存活者的平均ADC值為（0.89±0.17）×10-3mm2/s，而死亡者的平均ADC值為（0.75±0.17）×10-3mm2/s或<0.8×10-3mm2/s[11、12]。

部分學者結合DWI技術和免疫組化對HIE的發病機制進行研究分析時發現，HIE損傷后24內，ADC信號減低趨勢與caspase-3活化存在明顯的時空相關性[13]。目前公認熱休克蛋白70（HSP70）是缺血缺氧區域內腦細胞可逆性損傷的特異性生物學標志，HSP70結合ADC值及異常代謝表現，可非常敏感的反映HIE腦細胞早期損傷病理變化和影像改變的一致性[14]。

國內外大量研究表明，對缺氧缺血性損傷大約7-8d的患兒進行ADC值測量時出現“假正常化”現象，且普遍認為是由于細胞毒性腦水腫的緩解和血管源性腦水腫加重所致[5-8、15-17、22]，另外一種可能的解釋是缺血損傷使組織的有序結構遭到破壞，但局部細胞密度仍保持正常表現為損傷部位的ADC值無變化[17、22]。此時其敏感性較傳統MRI差，須結合MRI其他掃描參數。

2.2 擴散張量成像（diffusion tensor Imaging，DTI） DTI是目前唯一以活體組織水分子擴散各向異性為基礎，無創性活體顯示腦白質纖維束的方向性和完整性的新技術。DTI分數各向異性（fractional anisotropy，FA）為基礎，可客觀評價HIE患兒白質纖維束髓鞘化進程。正常人腦白質纖維束FA值隨年齡呈非線性增加，任何髓鞘形成遲緩或有序的神經纖維束受損的情況都會使人腦白質纖維的各向異性降低。新生兒腦結構正在積極進行髓鞘化，需要足夠能量供應。圍生期窒息導致腦白質纖維束結構發生變化，DTI信號持續異常，FA值下降。據報道，在評價腦髓鞘生發育過程中，擴散各向異性改變出現的最早，這表明DTI有利于更早發現腦損傷時的組織微觀結構變化[18]。

FA值可以量化評估HIE的病情輕重[19、20]，FA值下降越明顯，損傷程度越重。部分研究表明，FA可作為HIE患兒神經功能預后早期預測的敏感指標。新生兒出生時的由于孕周不同，腦組織的含水量不同，而FA值（除半卵圓中心白質外）與孕周的相關性不大，對白質損傷程度和范圍的評估優于ADC值和常規MRI。部分學者對不同程度HIE患者進行隨訪發現，皮層下白質和深層次白質（胼胝體壓部、內囊后肢等）發現FA值年齡呈線性增加，增加幅度隨病情輕重遞減[20-21]，尤其是中度患兒，表明FA可對腦髓鞘發育成熟度和預后情況進行較好的定量和定性評價。復查期FA值的監測還可定量反應原發病的輕重，但患兒反應情況受康復治療影響降低，需結合臨床資料。內囊后肢FA值變化在各感興趣區中診斷HIE的準確率最高，和NBNA評分的相關性最好，但量化標準尚不統一。初步研究，當內囊后肢FA值≥0.488時，患兒預后良好，敏感度為88%，特異度為65%，Youden指數為0.53。大腦皮質及深層灰質核團（基底節區、腦干等）FA值基本相同，且與新生兒腦病嚴重程度相關[22、23]。

垂直彌散張量λ⊥（radial diffusivity，RD）和軸位彌散張量λ∥（axial diffusivity，AD）可用來反映髓鞘和軸索的精細解剖結構的變化，提示HIE的損傷程度，為預后提供參考[6]。輕度損傷時，髓鞘變薄或脫失，RD升高。隨著少突膠質細胞增生、髓鞘修復，RD升高幅度將減低[24、25]。重度損傷時，軸索斷裂，神經元壞死、凋亡，AD下降。當AD、RD都明顯下降，則提示不可逆神經損傷。以上DTI量化參數的變化與組織病理學改變具有良好一致性[26、27]。

水通道蛋白（aquaporin-4，AOP-4）主要表達于星形膠質細胞和室管膜細胞上，細胞毒性水腫時，AQP-4參與介導不同空間之間水分子的轉運，利用DTI可探測新生兒HIE腦水腫的發生發展機制[28]。有學者研究發現，DTI聯合BOLD-fMRI可量化反映HIE后PVL患兒視覺皮層區域的激活特征，以及與之相關的視放射和彌散特征之間的關系，并且發現視覺皮層功能重組需要皮層下白質纖維結構重塑的支持[29]。

2.3 彌散張量白質束成像（Diffusiontensor Tractography，DTT) DTT可清晰勾畫出腦內主要白質纖維束的走形及空間分布，顯示腦內病變對白質束形態和結構的直接或間接影響。近年來，國內外研究主要集中在腦腫瘤病變彌散張量白質束成像方面，新生兒缺血缺氧性腦病DTT研究逐年成為熱點。HIE易發生于白質纖維走行區域，尤見于PVL，DTT可清晰顯示軟化區白質纖維束減少或缺如，確定病損程度和范圍。部分研究表明PVL患兒運功功能障礙與下行皮質脊髓束損傷有關，結合3D彩色張量圖，可從三維立體角度直觀顯示內囊后肢3/4白質纖維束破壞的方向和強度[30]。隨訪HIE患兒神經纖維發育情況，結合認知功能相關理論，能更重要的研究認知與神經發育的關系，這是目前其他技術達不到的[31-32]。

2.4 擴散張量成像技術的優勢、局限性及解決方法 擴散張量成像技術是目前用于研究HIE的前沿技術，其優勢在于從量和方向反應HIE患兒腦組織內水分子的擴散變化，可以較其他檢查更早檢出白質發育過程中異常情況，無創的應用于神經纖維束的定位與定量測定及預后評估。局限性和不足之處主要存在于圖像的計算、處理和獲取的過程中，包括：①彌散梯度引起渦流，使纖維束方向不確定；②磁場的不均勻性使圖像扭曲變形；③較小的纖維束或白質纖維的分叉與交叉時顯示不佳。解決方法：①提高圖像質量；②提高參數測量的準確度和減少偽影；③選擇恰當的擴散編碼方向及優化擴散編碼方向的幾何形狀；④使用較薄的層面，可減少纖維成像的交叉和中斷。

3 1HMRS的在HIE中的研究進展及臨床應用

1HMRS是一種無創性檢測活體組織化學成分和結構的新技術，通過代謝產物的測定對新生兒HIE引起的細胞能量代謝障礙、細胞膜功能、細胞內酸中毒和神經元的缺失能提供有價值的信息。1HMRS可得到波譜代謝產物的相對定量值。因此在HIE的早期診斷、病損程度的判定、預后評估方面有很大價值。

HIE大體表現為乳酸峰（Lac）的出現或升高，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）減少，Lac/Cr、Lac/NAA與HIE輕重呈正相關；NAA/Cr、NAA/Cho與HIE輕重呈負相關，胎齡相關性不大[33、34]。

3.1 Lac與NAA的研究 Lac是HIE早期觀察最有獨立性和預見性的指標。乳酸增加表明存在細胞的無氧代謝，與病理生理機制一致，與HIE的進展程度相關[35]。據報道，腦缺血缺氧損傷6h后，可在基底節、丘腦及雙側額葉白質內檢測Lac峰升高。如果乳酸含量在較高水平，幾周后由于局部代謝或氧的供給增加，腦內乳酸含量可逐步恢復到正常水平，提示腦損傷可逆；若乳酸含量超過某一臨界值，持續升高，引起細胞酸中毒則導致神經元破壞，出現NAA含量下降[36]。NAA主要存在于神經元及其軸索，NAA峰的降低提示乳酸過多積聚引起中樞神經系統自身溶解，標志不可逆腦損傷。NAA濃度改變提高了腦1HMRS對HIE患兒預后判斷的準確性[37]。一項回顧性研究表明，HIE患兒基底節NAA濃度低于4mmol/L提示預后不良，其敏感性為94%，特異性為93%[38]。

在新生兒期任一階段，Lac/NAA峰值測定對其腦發育進行評估時，準確率較傳統MRI和DWI檢查高。部分研究發現，基底節區NAA峰的下降和Lac峰的增高提示預后不良[39、40]。新生兒HIE的Meta分析發現，在深部灰質，Lac/NAA面積峰值比率敏感率為82%（95%CI:74%-89%），特異性為95%（95%CI:88%-99%）[10]。因此無論行單體素或是多體素1HMRS檢查時，感興趣區都應包括基底節、丘腦區。

3.2 其他代謝產物的研究

膽堿峰（Cho)與細胞膜磷脂的分解和合成有關，在HIE早期和亞急性期通常觀察不到膽堿水平改變，在發病數周或數月膽堿升高；肌酸（Cr）作為體內代謝參照波峰。隨髓鞘化的完成，出生后前3個月，NAA/Cho和NAA/Cr比率迅速上升；谷氨酸是腦內主要興奮性氨基酸，HIE谷氨酸釋放增加，引起興奮毒性作用；γ-氨基丁酸作為腦內主要的抑制性氨基酸拮抗HIE早期谷氨酸引起的興奮毒性損傷；肌醇(MI)具有調節滲透壓、營養細胞、抗氧化及生成表面活性物質等作用。

4 展望

HIE一直是國內外醫學界研究的熱點，也是目前新生兒急救醫學廣泛研究的課題。近二十年來國內外許多學者都在研究如何早期預報HIE患兒的預后，此類研究多是對各種臨床資料進行統計和對比分析后所得結果，其準確性有限。近年來，磁共振擴散成像及磁共振波譜成像的出現在分子運動水平及組織代謝物水平深入了解HIE發生發展的病理生理機制，二者結合對HIE神經保護治療時機提供理論依據，有效降低HIE的致殘率和急性死亡率，提高國民素質。目前MR功能成像技術在HIE中的應用尚不成熟，但隨著設備和成像技術的改進，將成為HIE及新生兒其他相關疾病早期診斷就預后評估重要、可靠的成像手段。

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