血漿纖維蛋白原和載脂蛋白AⅠ水平與急性冠脈綜合征患者PCI術后近期預后的關系研究

孫 雷，王曉紅

(1.大連醫科大學 附屬第二醫院 急診科，遼寧 大連 116027；2.大連醫科大學 附屬第二醫院 心內科，遼寧 大連 116027)

大量流行病學研究表明，斑塊的不穩定性和破裂是發生急性冠脈綜合征的最主要原因，是動脈硬化最危險的因素。許多研究也證明，血漿FIB水平升高是冠心病的獨立危險因素[1-2]，另有研究表明，FIB水平升高還可以影響急性心肌梗死患者的預后,死亡、再梗死、心源性休克等，且多見于血漿纖維蛋白原>4 g/L者[3]。臨床另有資料顯示，急性冠脈綜合征患者發病后24 h內ApoAⅠ、ApoB和ApoAⅠ/ApoB比值與出院后是否再發心血管事件具有顯著的相關性。

FIB通過增強血小板聚集性、加速斑塊破裂、收縮血管、參與炎性活動等機制影響ACS，而ApoAⅠ則通過參與膽固醇逆轉運、抗炎、抗氧化、抗纖溶等影響ACS。二者均與ACS的發生、進展及預后關系密切。本研究通過對ACS患者FIB、ApoAⅠ水平與PCI(percutaneous coronary intervention,PCI)術后患者發病30 d內不良心血管事件發生率的相關性分析，探討用FIB及ApoAⅠ水平對ACS患者PCI術后近期預后進行預測的可能性，為指導ACS治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2010年1月-2011年2月間在大連醫科大學附屬第二醫院心內科住院，符合急性冠脈綜合征診斷標準并行PCI術的患者121例，其中男性79例，平均年齡(64.21±10.54)歲，女性42例，平均年齡(62.91±9.93)歲。對照組64例，男性38例，平均年齡(63.79±11.36)歲，女性26例，平均年齡(61.47±11.83)歲，均為同期住院經各種檢查除外器質性心臟病確診為心血管神經癥者。ACS組與對照組的性別、年齡、吸煙史方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

不穩定型心絞痛(unstable angina,UA)組診斷符合第7版內科教材相關標準,UA組在原有穩定型心絞痛基礎上具備1，2，3之一合并4項即可診斷；急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的診斷標準符合美國心臟病學會和美國心臟協會(ACC/AHA)1999年修訂的AMI治療指南規定的AMI診斷標準。非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)除具有UA的特點外，心肌壞死血清標記物濃度有變化，超出正常范圍。

根據上述診斷標準，本組又將121例患者分為不穩定心絞痛(UA)組(n=53)和急性心肌梗死(AMI)組(n=68)。

1.3 研究方法

所有入選患者入院后給予阿司匹林、氯吡格雷，肝素抗凝治療，立即抽取靜脈血行急診凝血檢查測定FIB、心肌壞死標志物，次日晨空腹行膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、ApoAⅠ、ApoB檢測。

按照入院第1次急診血凝檢測的FIB值及次日晨空腹ApoAⅠ、ApoB的數值作為本研究的入選數值。FIB及ApoAⅠ的測定：FIB采用德國Betrt4半自動分析，采用比濁法，參考值2～4 g/L。ApoAⅠ采用羅氏P800全自動生化分析儀以免疫比濁法測定。正常參考值為1.0～1.6 mmol/L。

預后判定資料的收集，主要依據患者PCI術后30 d內所發生的不良心血管事件(major adverse cardiacevents,MACE),住院期間不良事件以病程記錄為準,出院后以電話隨訪為主。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 UA組、AMI組與對照組FIB、ApoAⅠ、ApoAⅠ/ApoB的比較

AMI組中FIB水平(3.68±0.871) g/L顯著高于UA組(3.30±0.86)g/L和對照組(2.94±0.54)g/L(P<0.01)；而UA組FIB水平和對照組之間差異無顯著性意義(P>0.05)。AMI組ApoAⅠ(1.03±0.17)g/L、UA組(1.10±0.19)g/L同對照組ApoAⅠ(1.26±0.26)g/L比較明顯降低(P<0.01)，同時AMI組ApoAⅠ水平顯著低于UA組(P<0.05)。AMI組與UA組分別同對照組比較ApoAⅠ/ApoB 的比值差異有非常顯著性意義(P<0.01)，見表1。

表1 AMI組、UA組與對照組FIB、ApoAⅠ、ApoAⅠ/ApoB的比較
Tab 1 The comparison of FIB, ApoAⅠ, ApoAⅠ/ApoB among AMI group, UA group and the control group (g/L)

FIB ApoAⅠApoAⅠ/ApoBAMI組(n=68)3.68±0.8711)2)1.03±0.171)2)1.47±0.511)UA組(n=53)3.30±0.861.10±0.191)1.46±0.531)對照組(n=64)2.94±0.541.26±0.261.83±0.47

1) 與對照組比較,P<0.01;2)與UA組比較,P<0.05

2.2 ACS患者不同FIB、ApoAⅠ水平不良MACE比較

根據FIB數值分為Ⅰ組(n=83)：FIB<4 g/L；Ⅱ組(n=38)：FIB≥4 g/L；按ApoAⅠ水平分為：Ⅲ組(n=78)：ApoAⅠ≥1.0 g/L，Ⅳ組(n=43):ApoAⅠ<1.0 g/L；分別對Ⅰ組和Ⅱ組；Ⅲ組和Ⅳ組比較其PCI術后30 d內不良MACE的發生率。結果顯示，Ⅰ組在嚴重心律失常、充血性心力衰竭、心室壁瘤及栓塞方面與Ⅱ組差異有顯著性意義(P<0.05)，見表2；Ⅲ組與Ⅳ組僅在充血性心力衰竭上差異有顯著性意義(P<0.05),見表3；Ⅰ組和Ⅱ組、Ⅲ組和Ⅳ組比較在總事件率上差異均有顯著性意義。

表2 ACS患者不同FIB水平MACE比較Tab 2 Comparison in MACE of ACS patients with different FIB levels n(%)

1) 與Ⅰ組比較，P<0.01；2) 與Ⅰ組比較，P<0.05

表3 ACS患者不同ApoAⅠ水平MACE比較
Tab 3 Comparison in MACE of ACS patients with different ApoAⅠ level

n(%)

1)與Ⅲ組比較，P<0.01；2)與Ⅲ組比較，P<0.05

3 討 論

ACS作為一個連續的疾病譜，包含了UA、NSTEMI及STEMI[3]。高水平FIB可改變粥樣硬化巨噬細胞帽的滲透性，使斑塊帽變薄，動脈斑塊發生潰瘍，易于破裂，啟動血栓形成的過程[4]。1999年WHO即提出纖維蛋白原的增高是加重心血管疾病的危險因子，并且與冠脈事件和動脈粥樣硬化程度相關[5]。

FIB作用機制可能與下列有關：(1)病理狀態下，FIB與血小板結合力增加，血小板聚集性增強，可以融合于動脈粥樣硬化斑塊中，刺激平滑肌細胞增殖，從而促進冠狀動脈血栓形成；(2)纖維蛋白原及纖維蛋白降解產物具有收縮血管，增加血管通透性等血管活性作用。研究發現在動脈粥樣斑塊內除有低密度脂蛋白(LDL)沉積外，還有FIB及其降解產物的沉積，提示在動脈粥樣硬化形成過程中有脂凝間共同作用機制存在[6]。FIB及其降解產物可能刺激平滑肌細胞增生和遷移,而在動脈粥樣硬化早期就發揮作用；(3)纖維蛋白原使血管內膜與脂蛋白結合，增加纖維斑塊的細胞外脂質沉積，高纖維蛋白血癥是動脈粥樣硬化過程中炎癥活動的一個標志。隨著炎癥的發展，FIB可以轉變為纖維蛋白，而許多病理已經發現在組織中存在纖維蛋白的沉積物，故認為FIB是促進炎性疾病進展的重要因素。同時，FIB通過血小板脂蛋白受體Ⅱb/Ⅲa與血小板結合，促進血小板聚集。血漿纖維蛋白原可以直接誘導血漿中的紅細胞聚集，并使血液粘稠度增加，降低血液的流動性，加速動脈粥樣硬化損傷及血栓形成。

本研究中，UA組的FIB與對照組差異無顯著性意義，這與胡澤萍等[7]比較38例UA與28例對照組結果顯示FIB差異無統計學意義的實驗結果相符。AMI組FIB明顯高于UA組，提示高FIB不但預示冠脈病變程度重，且粥樣斑塊具有更大的不穩定性，易于破裂而引發MACE,在冠脈閉塞的患者可能具有更高水平的FIB,這與國外文獻報道相一致[8]。本實驗顯示FIB≥4 g/L時的MACE事件發生率明顯增加。

ApoAⅠ是HDL-C進行膽固醇逆轉運的基本功能單位，故ApoAⅠ在調節動脈粥樣硬化中起到主要作用。既往研究也顯示，HDL的作用可能與ApoAⅠ等蛋白成份有關[9]。

流行病學研究顯示，HDL-C與心血管疾病呈負相關，這種相關性獨立于HDL-C之外。研究證明，提高HDL-C水平可延緩或預防動脈粥樣硬化的發生。HDL-C水平增高1 mg/dL，心血管病的危險降低2%～3%。動脈粥樣硬化的始動環節是動脈粥樣硬化顆粒(AP)進入血管壁，在中膜沉積下來，膽固醇水平并不平行于進入血管壁的顆粒水平，極低密度脂蛋白中的膽固醇并沒有低密度脂蛋白危險，因為稍大體積的極低密度脂蛋白并不能像LDL那樣易進入血管壁[10]。LDL約為AP的90%，每個AP包含1分子的ApoB,因此血漿APOB更能代表AP的數量[11]。脂蛋白相關死亡風險研究(AMORIS)作為一項大型研究，包括了175553例瑞典患者5.5年隨訪結果，排除其它因素后仍發現ApoB對冠心病的預測作用優于HDL-C。大量循證醫學證據證實，ApoB升高不僅僅是預測心血管事件最敏感而準確的檢測指標之一[12-13]，而且更顯著的預測了MACE的發生。

在退伍軍人HDL-C干預試驗(VAHIT) 中，經纖維酸類藥物治療后的治療組HDL-C的血漿水平升高 6%，主要心血管事件(非致死性肌梗死、死亡)發生率降低22%。赫爾辛基心臟研究(HHS)表明血漿HDL-C升高8%,可使心血管事件的發生率降低24%[14]。在針對高密度脂蛋白(HDL)的治療研究(HATS)中，聯合應用他汀類藥物與煙酸類藥物后，升高 HDL-C的同時，心血管事件的發生率32%下降至3%(P<0.05)[15]；在明斯特心血管病前瞻性研究(PROCAM)中發現當HDL-C<350 mg/L時，6年內心血管事件的發生率增高[16]。

有研究發現PCI術后FIB水平是急性STEMI患者近、遠期發生死亡和心臟事件的預測因子, 界值劃定為5.1 g/L時PCI術后FIB對患者2年死亡的診斷靈敏度達到69.12%, 特異度為81.16%。有研究發現PCI術后FIB水平升高是冠心病患者6個月內發生再狹窄的獨立危險因子, PCI術后6個月FIB>3.5 g/L 的不同組患者再狹窄發生風險分別增加117～ 218倍。PCI治療一方面使急性心肌梗死患者的冠狀動脈血流得以恢復, 梗死面積減小；另一方面機械性血管損傷也觸發了機體繼發的炎癥反應[17],本研究結果顯示ACS患者的FIB、ApoAⅠ水平顯著高于對照組，證實了二者作為預測因子的學說，同時在對PCI術后相關MACE的比較時提示,FIB≥4 g/L組PCI術后的嚴重心律失常、充血性心力衰竭、心室壁瘤、心源性休克的發生率要明顯高于FIB<4 g/L組；ApoAⅠ<1.0 g/L組僅在充血性心力衰竭事件上高于ApoAⅠ≥1.0 g/L組，但兩組的總事件率均顯著高于比較組。考慮這種結果的誤差是由樣本數量的不足導致的。

PCI雖然可以解決冠心病患者的血管狹窄問題，但動脈粥樣硬化仍然在繼續進展，依然有發生MACE事件的風險。盡管在本實驗中發現ApoAⅠ<1.0 g/L的患者MACE事件比ApoAⅠ≥1.0 g/L的患者明顯增加, FIB≥4 g/L時的MACE事件發生率明顯高于正常參考范圍。但將FIB、ApoAⅠ干預到何種水平能明顯降低ACS的發生、發展及顯著降低預后心血管事件的發生？應將FIB、ApoAⅠ控制在何種水平為最佳？能否具體量化？這些尚缺乏足夠的證據，需大量的樣本與臨床研究來確定證實。

總之，為減少心血管事件的發生、延緩發展及減少預后事件的出現，對于FIB、ApoAⅠ水平異常患者進行必要的臨床干預是絕對必要的。

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