單絲檢查失效，糖尿病足預防該怎么辦——預防糖尿病患者足底潰瘍隨機試驗的系統評價

豐塞卡 等

單絲檢查失效，糖尿病足預防該怎么辦
——預防糖尿病患者足底潰瘍隨機試驗的系統評價

豐塞卡 等

糖尿病患者的足部潰瘍可以繼發感染，導致截肢，其醫療費用昂貴，因而預防糖尿病足成為美國糖尿病協會（ADA）的重要目標。為了評價各種干預對糖尿病足的預防作用，我們回顧了所有預防糖尿病足部潰瘍的隨機臨床試驗（RCT），并通過現有的評價體系對各項試驗的有效性及科學性進行評價。僅檢索到13項RCT。所有RCT都納入二級預防，或者混合納入一級以及二級預防。大部分試驗的樣本量較小，科學性差，且陰性結果試驗的科學性多優于陽性結果的試驗。在所有預防糖尿病足的干預方法中，只有足部溫度指導下的回避治療（avoidance therapy）在RCT中獲得有益證據，盡管此法還需要在不同人群中進一步驗證。目前所有的觀察僅在高危人群中進行，上述干預對普通糖尿病人群的益處不詳。

簡介

糖尿病足部潰瘍是引起患者痛苦、消耗巨額醫療資源的罪魁禍首。糖尿病患者的終生足部潰瘍發生率高達25%，年足部潰瘍發生率高達2%。糖尿病相關的多種因素，諸如周圍神經病變、周圍血管病變（PVD）、足部畸形、吸煙等，與常規因素相互參雜，作用于糖尿病足部潰瘍的發展過程。在幾項橫斷面及回顧性研究中，PVD和周圍神經病變的患者足部潰瘍的發病率高達40%。然而，并沒有研究闡明各因素的單一致糖尿病足作用。本文評價的主要對象是預防神經病變及對單絲測量無感覺的糖尿病患者發生足部潰瘍的臨床試驗。

診斷周圍神經病變的有無與程度并預測糖尿病足部潰瘍發生風險的生理測試有如下幾項：1）單絲法 患者對5.07(10g) Semmes-Weinstein (SWM)單絲纖維的感覺；2）震動感覺閾值；3）音叉感覺；4）正式的神經傳導試驗。盡管神經病變程度可以預測足部潰瘍發生的風險，但是一旦神經病變發生，足部潰瘍的預防仍是一大挑戰。SWM單絲法已在臨床上廣泛應用于糖尿病神經病變的篩查診斷、識別無感覺足、預測足潰瘍，但是對于已經失去單絲感覺的患者重復單絲測量并不能提供更多的信息。大部分單絲無感覺的患者，會被建議進行預防性足部護理，穿著特殊的鞋子，除此之外，沒有其他更積極更有針對性的處理。對單絲無感覺足進一步分層，預測足部潰瘍發生，并研究制定出有效的預防方法，是一項非常有價值的工作。

本文的目的在于系統評價以預防糖尿病足潰瘍為目標的隨機臨床對照試驗。僅預測糖尿病足發生可能性和治療現有潰瘍的試驗均未被納入評價范圍。

試驗設計和方法

我們對描述或回顧以預防高危人群糖尿病足發生為主要目標的隨機對照試驗進行檢索，同時對相關綜述的引用文獻也進行篩查。一級預防和二級預防（有過足部潰瘍病史者）被納入評價范圍。在Medline和Pubmed中檢索從1960年1月至2010年4月30日發表的相關文獻，以“糖尿病”、“足”、“潰瘍”聯合作為檢索詞。同時還在考克蘭圖書館的臨床試驗版塊、ClinicalTrials.gov、國際臨床試驗注冊登記平臺、谷歌數據庫，以同樣的檢索條件進行檢索。未發表的注冊試驗，如果其試驗設計、結果以及有效性標準是確定的，也納入分析范圍。非隨機試驗中的前瞻性觀察研究以及病例對照研究都不在本文討論范圍。首次檢索由Y.A.（作者名字）完成，檢索的完整性由V.F.（作者名稱）審核。隨后，這兩名作者（Y.A.和V.F.）單獨對符合要求的文章分別進行分析。所有的試驗均按照由Verhagen等人最初描述的Amsterdam/ Maastricht consensus list（10/5/2）標準進行質量評價，再按照Cochrance commentaries system對試驗進一步分析。對試驗的質量和偏倚風險的評估方法均遵循Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention Version 5.0.2中的指導建議。所有作者都對最終選入評價的試驗的分級評分進行了審核。臨床試驗的質量分級原則見表1。所有的項目被評價為是（+）、否（-）、難以確定（？）、無法評價（N），最終得分為評為“是”的項目數之和。基于本文的目的，所有試驗的質量評價得分均以A/B/C表示，從而顯示試驗的真實價值。具體項目的證據必須被申明或明確表述才能考慮評價為“是”（例如，判斷事件終點的醫師必須申明自己對分組不知情）。

表1. 臨床試驗評價標準

結果

首次在Pubmed聯合“糖尿病”“足”“潰瘍”檢索得到2,014篇文獻。在閱讀所有的文獻摘要（或必要時全文）后，最終篩選出與本文目的相關的14篇回顧性研究和11項以糖尿病足部潰瘍一級或二級預防為終點的RCT。在ClinicalTrials. g o v(K.R.H i g g i n s,L.A.L a v e r y,K.A. Athanasiou,D.R.Lanctot, G.P.Costantinidis, C.M.Agrawal, and R.G.Zamorano,personal communication)進行同樣的檢索，發現一項不重復的隨機對照試驗。在Cochrane database以及Google search中未發新的研究或文章。在綜述的引文中未找到新的相關文獻。所有檢索得到的RCT中有四項患者教育和強化監測的研究，三項關于治療鞋與鞋墊的研究，一項關于骨清創的研究，一項關于跟腱延長術（ALT）的研究，以及三項關于溫度指導下的回避治療研究。這些RCT都不是真正意義上的一級預防試驗。有的試驗對象僅為有過足部潰瘍病史的患者，還有的是各種組合的高危人群（神經病變合并足部畸形、足潰瘍史或截肢史）。

表2展示的是所有試驗各評價項目的分析結果。由于這些試驗測量的都是二進制數據，因此C2無法評價。大部分試驗都對手術或以藥物為基礎的干預進行描述，所以B4也不進行評價。所有試驗患者知曉自己的分組（A5）。（此處的字母和數字均出自表1）。

加強患者教育和監護

Malone等的試驗納入了203名有足部感染、潰瘍或截肢史的患者，不包括需要急診處理的患者。強化組的患者多接受1小時的教育。主要終點為截肢、復發潰瘍以及足部感染。隨訪方式包括電話隨訪、信件隨訪以及下肢檢查。作者報道患者下肢的終點事件發生率由28%下降至10%（未提供每例患者的分析情況），潰瘍復發率由15%減少至5%。該試驗未采用盲法，未描述患者的基線特征。評分為（4.5/2.5/1）。

在Litzelman 等的試驗中，患者進行通常護理（未詳細定義）或多方干預，包括足部護理教育、行為要求以及常規提醒。對干預組患者提供干預的工作人員，將指導患者脫去鞋襪進行足部檢查，并對患者進行足部護理教育。這些干預的實施者同時也是終點事件的評價者，并對患者分組不知情。該研究的許多基線特征都未描述（神經病變、血壓、吸煙情況），且僅有1/3篩選合格的患者參與了研究。多終點的分析（試驗方案無詳細說明）未進行統計懲罰。盡管試驗方案中的干預似乎促進了患者自我保健，但是研究的陽性結果僅出現于嚴重足部潰瘍的亞組（P=0.05，邊緣水平），缺乏深入的描述。評分（5.5/3.5/1）。

Lincoln等將新愈合潰瘍的172名患者隨機分配至一對一的針對教育組或常規護理組。研究人員對隨機過程不知情。盡管干預組患者得到更好的足部護理，但在分組后的第6、12個月，兩組間的潰瘍復發率并無差異。該研究的評分為（5.5/3.5/1）。

McCabe等將2,001名患者隨機分至對照和指數組。指數組的患者再按照神經病變和PVD重新分組，最終篩選出127名高危患者就診于糖尿病足門診。此項研究未對事件終點作出詳細描述，神經病變與PVD的患者例數不明，未明確表達干預者和終點評價者是否對分組知情，數據分析的統計方法不明。得出的試驗結果為，大截肢率減少，小截肢和潰瘍率發生無差異。評分（2/1.5/0）。

一是全面深化水利改革。深化水利審批制度改革，理清各級各部門的權利和責任清單，切實提高審批效能。完善水利投融資機制，吸引更多的社會資金投入水利建設。積極探索公益性水利項目的市場引入機制，探索通過政府采購服務方式解決水利工程管養難題。健全民生水利工程建設督導機制，切實加快建設進度。

治療鞋與鞋墊

Uccioli等的研究為小樣本（69例）前瞻性多中心試驗，試驗對象為有過足部潰瘍病史的患者。患者交替（非隨機）分組，分別穿著自己原有的鞋子或治療鞋。基線特征的描述差，干預者對分組知情。隨訪1年后，報道潰瘍發生率顯著降低（27.7%vs58.3%）。該研究評分很低，僅（3/1/1）。

Reiber等報道了為期2年的RCT結果，樣本例數400，試驗患者既往有全層皮損史，或曾患需抗生素治療的足部感染，排除嚴重足畸形。試驗對象隨機分成三組：兩種不同類型的治療鞋墊或患者自己平常的鞋子。文章中對皮損的定義不清，且皮損一詞并沒有一個廣泛認可的定義。試驗終點的描述有些模棱兩可：“新發生的皮損面積擴大或破損更深，并在30天內不愈合。”763名符合條件的患者僅有400名參與研究。該研究的對象本應是高危人群，但半數研究對象沒有神經病變（僅58%的患者對SWM單絲無感覺），這可能是總體潰瘍復發率較低的原因。干預者對分組不知情。各組患者基線特征類似，退組率16.5%。除開上述的問題，該試驗設計優秀，評分（8/3/1）。三組間患者足潰瘍發生率無差異。

另一項在ClinicalTrials.gov.檢索得到的有關足部穿著的研究中，Lavery等人進行了一項由國家衛生研究院贊助多中心RCT。299名有嚴重神經病變或足部潰瘍史甚至截肢史的患者參與了該項研究。將穿著降低剪切力的特殊鞋墊與傳統治療相比較，傳統治療包括加深的護理鞋、垂直減壓鞋墊、足療師、神經病變評估、糖尿病教育和血管評估等。研究使用的特殊鞋墊，其中間層由兩層粘著材料與兩層低摩擦材料組合構成，能使剪切力的峰值降低57%（不是垂直壓力）。與其他三種無低摩擦材料的多粘著層鞋墊相比，研究用的特殊鞋墊使有足部潰瘍史患者（危險分層3）的潰瘍復發率相對減少了90%（13/38vs1/40）。所以，對至少有一次足潰瘍史的患者，在減少足部垂直壓力的基礎上進一步減少剪切力，能夠降低90%以上的潰瘍復發率。而在無足部潰瘍史的患者中，此種鞋墊的使用未能降低潰瘍發生率。得分（6/3.5/1）。

表2 預防足部潰瘍方法試驗的評價

清創

僅有一項隨機試驗探討了手術骨清創對潰瘍復發的效果，樣本例數43。作者聲稱骨清創使得足部潰瘍例數從8減少到3（P＜0.01）。該試驗樣本量小，未實施盲法，符合終點的分析未進行統計懲罰，評分（2.5/2.5/1）。

跟腱延長術

僅有一項64名患者參與的RCT。有足部潰瘍史的患者隨機分配至全接觸石膏支具組和全接觸石膏支具聯合跟腱延長術（ATL）組（ATL組）。主要終點有兩個（潰瘍愈合和潰瘍復發）。盡管作者聲稱分組是隨機的，但是ATL組的近半數患者在研究開始前是從全接觸石膏支具組交叉過來的。早期通過體格檢查隨訪，隨后每月電話隨訪，同時要求患者在發現皮膚破損時聯系研究中心。文章未提供電話隨訪的數據。長期結果的隨訪也是通過電話進行，但顯然未提供具體資料。ATL組的足潰瘍復發率明顯較低（15%vs59%）。然而，該作用主要見于愈合后數周內，Kaplan－Meier曲線隨后基本變平，這提示組織的不完全愈合或許可以解釋這種差異。此外，全接觸石膏支具組的潰瘍復發率高達59%，與其他試驗中的對照組相比偏高，如Reiber等報道的17%。值得注意的是，在ATL組中足跟潰瘍發生率增加（13%vs0%）。此項研究因自感效力的原因被提前終止，但是該試驗并未預先說明試驗終止的指標。多個時間點的觀察數據未進行統計。得分（6/5/1）。

足底溫度指導下的回避治療

Lavery 等報道了一項有85名高危（神經病變、足畸形、潰瘍史或部分足部截肢）患者參與的RCT結果。標準治療包括治療鞋、糖尿病足教育以及足病醫生護理與評估。強化治療在標準治療的基礎上增加了足底溫度指導下的回避治療。患者使用紅外皮膚溫度計測量足底六個部位的溫度，當雙足對稱部位的溫差＞4°F時，要求患者聯系護理人員，并減少相關足（溫度高的足）的活動，直至測量溫差下降＜4°F。在六個月的觀察期中，20%的標準治療組患者發生了新的并發癥（7例潰瘍以及兩例Charcot骨折）而強化組僅2%（1例潰瘍）發生并發癥（OR=10.3，CI 1.2～85.3，P=0.01）。終點評估人員對分組不知情，患者基線特征的描述欠佳。此外，溫度檢測可能引起患者與護理者更頻繁的接觸，從而獲得優于對照組的標準治療。得分（7.5/2.5/1）。

Armstrong等將225名患者隨機分成2組。對所有患者進行糖尿病足教育、穿著治療鞋，并進行足部自檢如同上述。干預組額外進行足底溫度指導下的回避治療如同上述。醫生對分組不知情。該文未提及失訪情況，且不清楚是否進行意向治療分析。整體的足部潰瘍發生率低于其他研究的報道（8.4%），溫度檢測組的的潰瘍發生率相對降低了62%（12.2%vs4.7%）。試驗得分（5/3.5/1.5）。

結論

從ADA發表針對糖尿病足的預防性足部護理立場聲明至今已經7年有余。然而支持這些護理措施有效的證據卻相當貧乏。盡管有很多文章通過回顧性分析、病例對照研究、前瞻性研究以及非隨機的研究，聲稱預防性足部護理有效，可這些結論都常被隨后的RCT試驗所推翻。

從本文的分析情況來看，大部分預防足部潰瘍的干預試驗持續時間較短。臨床上缺乏對失去SWM單絲感覺患者處理的指導。許多醫生在患者來訪時重復進行單絲測量，盡管患者對單絲的感覺鮮見恢復。強化患者教育或者加強護理、特殊足部穿著、足繭手術清創，壓力部位骨切除、腓神經脛神經解壓松解等預防措施均未獲得RCT的支持證據。來自ATL的數據最初看起來很有吸引力，尤其是在預防足前部潰瘍上。然而，進一步分析發現，所觀察到的益處可能源于表面愈合后數周內的組織進一步完全愈合。

足底溫度指導下的回避治療獲得的結果很引人注意。盡管還沒有大樣本的試驗結果報道，但在現有的三項設計較好的RCT中（都由國家衛生研究院贊助）已經包含500以上的患者，且三項試驗的結果一致，均發現了很好的治療效果（62%～90%的相對危險下降率）。三項研究都是單盲，干預實施者同時也是事件終點的判斷者對分組不知情，其中兩項為意向治療分析，另一項Armstroong等的試驗設計相同，但沒有說明是否為意向治療分析，也沒有描述患者治療的完成情況和退組率。這些研究最主要的問題在于，使用溫度檢測設備改變了病人的行為方式，可能引起患者就診的頻率更高。然而目前的報道顯示，增加的就醫頻率主要還是由溫度檢測異常引起，而不是由關注部位視覺或感覺異常引起。此外，這三項RCT的溫度指導下的回避治療均由同一組研究人員進行，此種治療方式還未被其他任何完全獨立的研究組實施過，并且還需要在不同人群中進一步驗證。

足底溫度監測可能成為預防和診斷糖尿病足潰瘍醫療流程中的重要步驟。從患者危險因素的評價開始，包括糖尿病的病情與病程、血壓、血脂、血糖控制情況、吸煙、周圍血管病變以及其他血管性疾病的證據、體重、運動程度、參與可能受傷的活動的程度例如過長時間的肢體使用等。在進行SWM單絲主觀感覺的測量后，可有選擇地觀察患者神經病變的進展，包括感覺的喪失以及神經痛的出現。最后進行足底溫度監測，進一步從無感覺足中篩查出更容易發生潰瘍的足。建議患者在發現足底對稱部位溫差＞4°F時避免高溫足的活動，至其溫度回歸正常（一般需要2～4天，有時可長達4周），如此處理目前看來能夠減少潰瘍的發生。

盡管現有的數據并不支持治療鞋、垂直減壓鞋墊的預防作用，然而降低剪切壓力的鞋墊似乎更有預防效果。在Lavery等人研究中，降剪切力鞋墊將潰瘍例數從13降低至1的結果引人注意，然而該數據并未發表，并且還需要更大樣本量的RCT支持。此外，這種特殊的降低剪切力的鞋墊，似乎僅對有過潰瘍史以及截肢史的患者更有效（低危組的患者并沒觀察到陽性結果）。更長期的觀察可能能夠在低危組患者中發現陽性結果。此外，降剪切力鞋墊所帶來的益處似乎比其他傳統預防方法（包括加深的鞋子、減壓模型鞋墊、足科醫生、神經病變評估、糖尿病教育、血管評估等）都要多。

現有的使用溫度指導的回避治療進行預防的試驗均在類似人群中實行，皆為糖尿病足部潰瘍的高危人群：即有過足潰瘍病史、下肢截肢史、周圍感覺神經病變已經失去保護性感覺、足部畸形（如足外翻或爪形趾等）。該治療方式暫無適合一級預防以及未達到上述標準患者的證據，也不適用嚴重PVD（踝肱指數＜0.8）的情況（這些患者在試驗中被排除）。溫度監測均在患者失去SWM感覺后進行，因而還需要在沒有失去SWM感覺的患者中探討溫度監測的預防效果。當符合上述條件的患者開始溫度檢測時，還應對其進行儀器使用的訓練，并通過討論等方式增加患者堅持使用的動力，從而保持患者的依從性。

任何的干預都可能有副作用。根據Cochrane Handbook 以及 The Adverse Effects Methods Group的建議，如果一項干預無效或者效果甚微且未被廣泛應用（例如本文中前三種干預），那么這項干預就可能不值得投入更多的資源進行詳細的副作用評價。在ATL的情況中，副作用包括足跟部潰瘍發生率的上升（13%vs0%），以及一例局部感染，這便限制了ATL的應用。在溫度指導的回避治療的情況下，研究人員未提及副作用，且副作用可能很輕（可能會有假陽性的結果引起不必要的就診）。

在失去SWM感覺之后，進行足底溫度檢測，并在發現異常時避免足部運動，是迄今為止唯一一項有科學證據支持的能夠有效預測預防糖尿病無感覺足潰瘍的方法。是否有必要對所有無感覺足的患者進行此種治療還有待進一步評估，足底溫度指導下的回避治療仍是最有潛力的降低患者足部潰瘍發生率的方法。

10.3969/j.issn.1672-7851.2012.07.008

美國杜蘭大學醫學院內分泌學系

（涂怡婷 編譯中南大學糖尿病中心/中南大學湘雅二醫院內分泌科）