FOLFOX7方案對進展期胃癌新輔助化療的療效分析

張 力，李向陽，盧 翔，張 慶

FOLFOX7方案對進展期胃癌新輔助化療的療效分析

張 力1，李向陽1，盧 翔1，張 慶2

目的探討FOLFOX7方案對進展期胃癌新輔助化療的有效性和安全性。方法將66例進展期胃癌患者隨機分為治療組(新輔助化療+手術組)33例，對照組(單純手術組)33例。治療組術前進行新輔助化療(FOLFOX7方案)2個周期。觀察兩組手術后腫瘤原發病灶的緩解情況、手術切除率、組織學療效、手術并發癥發生率及化療的不良反應。結果新輔助化療組的手術切除率達93.9%，獲得根治性切除率達57.6%，均明顯高于對照組(78.8%，36.4%)，差異均有統計學意義(χ2=4.234，P=0.0394;χ2=3.911，P=0.048)。兩組并發癥發生率差異無統計學意義(P ＞0.05)。結論進展期胃癌應用FOLFOX7方案新輔助化療療效顯著，耐受性良好。

進展期胃癌;新輔助化療;外科手術

采用擴大切除并增加淋巴結清掃范圍后，胃癌術后局部復發率及遠處轉移率仍然較高，預后較差［1］。如何提高胃癌的手術切除率是目前臨床研究的熱點。近年來，胃癌術前應用新輔助化療日益受到重視，但尚未形成統一標準。本研究于2009－11至2010－11應用FOLFOX7方案對Ⅲ、Ⅳ期進展期胃癌術前行新輔助化療，并與常規手術組進行比較，探討FOLFOX7方案新輔助化療的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 我院收治的進展期胃癌66例，其中男41例，女 25例;年齡 25～71歲，平均(49.24±9.16)歲。TNM 分期(UICC/AJCC，2010):Ⅲa期24例，Ⅲb期30例，Ⅳ期12例。66例隨機分為治療組(新輔助化療+手術組)33例，對照組(單純手術組)33例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤特征、浸潤程度等差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 入組條件 (1)治療前均經胃鏡下活組織病理學診斷證實為胃腺癌;(2)按臨床分期，術前胃鏡、腹部B超、CT及全身骨掃描等檢查均證實為局部進展期(Ⅲ、Ⅳ期)胃癌，且排除遠處轉移者;(3)既往未行抗腫瘤治療的初治患者;(4)心、肝、腎及血液學檢查正常，無化療禁忌證;(5)Kamofsky評分＞70分，預計生存期＞3個月;(6)手術后均行病理學檢查及免疫組織化學檢查;(7)患者知情同意。

1.3 治療方法 對照組完善術前檢查后，無手術禁忌，行常規手術治療。治療組術前完善檢查后，給予FOLFOX7方案新輔助化療，具體方案:奧沙利鉑(Oxaliplatin)120 mg/m2，靜脈滴注，d1;甲酰四氫葉酸鈣(calcium formyltetrahydrofolat，CF)400 mg/m2，靜脈滴注，d1;氟尿嘧啶(fluorouracil，5－Fu)2400 mg/m2靜脈泵持續給藥，48 h。14 d為1周期，共化療2個周期。化療結束2周后，行胃鏡、腹部B超及CT等檢查評價療效，之后行手術治療。

1.4 療效判定標準

1.4.1 療效評估 通過胃鏡、上消化道鋇透及CT影像學評估測量病灶大小及淋巴結轉移灶大小。療效評價分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，病情穩定(SD)和病情進展(PD)。以CR+PR統計有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。評估胃癌手術切除率及根治程度。

1.4.2 病理學檢查評估 病理組織學改變參照胃癌化療組織學療效評定進行［2］。

1.4.3 化療毒性反應評估 定期檢查肝、腎功能、血常規等指標，依據美國癌癥研究所常見毒性判定標準(NCI－ CTC)3.0 版評價不良反應［3］。觀察手術后并發癥，傷口愈合情況。

1.5 統計學處理 應用SPSS 14.0軟件包進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 化療療效 治療組化療有效率為51.5%，疾病控制率為84.8%(表1)。有24例(72.8%)出現不同程度臨床癥狀緩解，其中14例疼痛減輕，7例幽門梗阻緩解，3例消化道癌性出血停止。

表1 FOLFOX7方案治療進展期胃癌的臨床療效 (n;%)

2.2 手術切除率 治療組手術根除率達57.6%(19/33)，手術切除率(根治性切除術+姑息性切除術)達93.9%(31/33);對照組的手術根除率為33.3%(11/33)，手術切除率為75.8%(25/33)。兩組手術根除率 (χ2=3.911，P=0.048)及手術切除率(χ2=4.234，P=0.0394) 差異均有統計學意義。治療組無圍術期死亡病例。

2.3 術后腫瘤組織病理改變情況 治療組部分患者腫瘤組織鏡下可見邊緣壞死灶，1例術后標本肉眼未見明顯腫瘤，鏡下見變性壞死細胞及纖維組織增生。組織學效果:輕度有效10例，中度有效8例，顯效1例。

2.4 不良反應 治療組化療期間出現的不良反應有:乏力、胃腸道反應、骨髓抑制、神經毒性、靜脈炎等(表2)，經對癥治療后均好轉，均可耐受。無一例因化療藥物的不良反應而退出研究，無一例發生與治療相關的死亡及感染。

表2 FOLFOX7方案化療藥物的不良反應 (n;%)

2.5 手術后并發癥 治療組發生切口感染6例，腹腔感染4例，出血3例，吻合口瘺3例，吻合口梗阻2例，殘胃功能性排空障礙5例，腸梗阻3例，其他3例;對照組發生切口感染4例，腹腔感染3例，出血4例，吻合口瘺2例，吻合口梗阻2例，殘胃功能性排空障礙4例，腸梗阻4例，其他3例。兩組手術并發癥差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討 論

盡管絕大多數早期胃癌通過手術可以獲得治愈，但手術不能改變殘留癌細胞局部復發及遠處轉移的生物學特性，尤其是進展期胃癌，術后局部復發和轉移的發生率可高達60%以上［4］，成為手術治療失敗的主要原因。而傳統的術后輔助化療，結果令人不甚滿意。1982年Frei［5］首先提出了新輔助化療的概念。新輔助化療是指在惡性腫瘤局部治療、手術或放療前給予的全身或局部化療，也稱術前化療。Wilke等［6］報道了經剖腹探查無法手術切除的34例進展期胃癌，給予EAP方案化療后，33例成功施行了二次手術切除，術后緩解率(CR+PR)為70%。隨之，許多研究報道，對不能切除的局部進展期胃癌，新輔助化療可以提高再次手術切除的概率而無致命性并發癥，并可以有效延長患者的生存期［7－10］。

目前，新輔助化療方案大多采用胃癌根治術后的輔助化療方案。由于既往研究報道的EAP方案［6］、FP(5 －FU、順鉑)方案［11］、PMUE(順鉑、絲裂霉素、喃氟啶、依托泊苷)方案［12］，以及 FADE(5－FU、表柔比星、順鉑、依托泊苷)方案［13］等，都因有不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應、心臟毒性等，致使許多患者中斷化療，極大地影響治療效果。因此尋找理想的進展期胃癌新輔助化療方案仍在探索之中。

奧沙利鉑(L－OHP，OXA)，又稱草酸鉑，與5－FU有協同作用，且無心、腎、耳毒性，不引起脫發，血液毒性少于卡鉑，胃腸道毒性輕于順鉑。Ⅲ/Ⅳ級過敏反應發生率僅有2%［14］。此外，目前認為含有四氫葉酸鈣(CF)的方案［15］可能是胃癌新輔助化療較為理想的方案，因為CF可以調節腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。

本研究表明，采用改良的FOLFOX7新輔助化療方案治療進展期胃癌，化療后有不同程度的臨床癥狀緩解，疼痛明顯減輕，腫瘤大小及侵及程度明顯縮小，化療有效率達51.5%，疾病控制率達84.8%。化療后組織學效果明顯，為根治性手術創造了良好條件，并為制定術后化療方案提供了依據。治療組中57.6%患者經新輔助化療后得到根治性切除，手術總切除率達93.9%，均明顯高于對照組(33.3%，75.8%)。本研究還顯示，FOLFOX7方案化療不良反應輕，Ⅲ/Ⅳ度消化道反應發生率較低，無Ⅳ度骨髓抑制，患者耐受好。此外，通過醫師化療前對患者的用藥指導，以及化療期間使用營養神經藥物預防性治療，多數患者僅出現輕度神經毒性，并在化療結束后癥狀消失或減輕。化療完成率100%，無一例出現感染和化療相關性死亡。

綜上所述，進展期胃癌新輔助化療是安全、有效的，可增加手術切除的可能性，有助于防止或延緩腫瘤的復發和轉移。但因本研究例數不多，該方案對長期生存率的影響及不同病理類型的療效等方面還有待進一步深入研究。

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Effectiveness of neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX7 in advanced gastric cancer

ZHANG Li1，LI Xiangyang1，LU Xiang1，and ZHANG Qing2.1.First Department of Surgery;Shaanxi Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces，Xi’an 710054，China.2.Institute of Liver Transplantation，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Beijing 100039，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX7 in the treatment of advanced gastric cancer.Methods Sixty－six patients with advanced gastric cancer were enrolled and were randomized to groups treated with or without neoadjuvant chemotherapy before operation(n=33/group).Preoperative chemotherapy with two cycles of FOLFOX7 were administered.The response in the primary tumor，resection rate and the chemotherapy toxicity were observed after neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX7.Results The overall resection rate and radical resection rate in the operation with neoadjuvant chemotherapy group(93.9%and 57.6%)were higher than those in the operation without neoadjuvant chemotherapy group(78.8%and 36.4%).There were significant differences in the overall resection rate and radical resection rate between the two groups(χ2=3.911，P=0.048 and χ2=4.234，P=0.0394)，while no significant change in complication incidence rate between the two groups.Histopathogical responses were evaluated as mild，moderate and marked in 3，4 and l cases，respectively.Conclusions FOLFOX7 is an effective and well－ tolerated medicament as neoadjvant chemotherapy for the patients with advanced gastric cancer.

advanced gastric cancer;neoadjuvant chemotherapy;surgery

R573.9

張 力，男，1959年出生。本科學歷，主任醫師。主要從事腫瘤外科的研究工作。

1.710054 西安，武警陜西總隊醫院普通外科;2.100039北京，武警總醫院肝移植研究所

張 慶:E－mail:zqy6920@yahoo.com.cn

(2012－07－25收稿 2012－10－18修回)

(責任編輯 尤偉杰)