維持性血液透析患者微炎癥狀態與頸動脈內中膜厚度進展的相關性研究

張曉東，張建榮，朱 愿，宋 潔，李 瑛，李 輝

維持性血液透析患者微炎癥狀態與頸動脈內中膜厚度進展的相關性研究

張曉東1，張建榮2，朱 愿1，宋 潔1，李 瑛1，李 輝1

目的探討維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者微炎癥狀態與頸動脈內中膜厚度進展(progression of carotid intima－media thickness，PROG－IMT)的相關性。方法ELISA法測定對武警后勤學院血液凈化中心93例符合標準的MHD患者高敏C反應蛋白水平(hs－CRP)，據結果分為正常組(30例，hs－CRP水平 ＜3 mg/L)與微炎癥組(63例，hs－CRP水平3～15 mg/L)，于2008－06至2011－05進行隨訪觀察，采用彩色多普勒測定頸動脈內中膜厚度(IMT)(實驗前后2次)，觀察PROG－IMT，監測血漿白蛋白、血紅蛋白、血脂、尿素氮、肌酐、鈣、磷、甲狀旁腺素、透析充分性、血壓等，并進行統計學相關分析。結果(1)微炎癥組:IMT有進展者56例;實驗前、后2次IMT有差異，且差異有統計學意義(P＜0.05);實驗前后2次IMT為高度正相關(P＜0.05);因心腦血管疾病死亡5例。正常組:IMT有進展者8例;實驗前、后2次IMT差異無統計學意義(P＞0.05);因心腦血管疾病死亡1例。(2)PROG－IMT與hs－CRP、年齡、血壓、低密度脂蛋白正相關(P＜0.05)。(3)多元逐步回歸分析顯示，hs－CRP是影響PROG－IMT的主要因素(P＜0.05)。結論微炎癥狀態MHD患者IMT呈進行性進展，血清hs－CRP水平是影響PROG－IMT的主要因素。

微炎癥;頸動脈內中膜厚度;進展;血液透析;相關性

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者心血管疾病發病率遠高于其他人群，高達86%，病死率則達50%［1］，是MHD患者的主要死亡原因之一。MHD患者人群的微炎癥狀態與心腦血管事件、貧血、營養不良等并發癥密切相關［2］。高敏C反應蛋白(hs－CRP)是體內重要的炎性反應標志物之一，是微炎癥狀態主要診斷標準之一［3］。頸動脈內中膜厚度(carotid intima－media thickness，CIMT)能顯著地預測未來心血管事件，是動脈硬化的早期征象［4］。目前，關于維持血液透析患者IMT進展(progression of carotid intima－media thickness，PROG－IMT)與微炎癥狀態的相關性研究較少。筆者通過超聲影像對MHD患者進行PROG－IMT的監測，并同時檢測血清hs－CRP水平，觀察PROGIMT與hs－CRP之間的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2008－06至2011－05武警后勤學院血液凈化中心MHD患者93例，經醫院倫理委員會討論通過，并充分告知患者，簽署知情同意書。所有患者均采用常規血液透析方式，每周3次，每次4 h，血流量200～300 ml/min，透析液流量500 ml/min。透析機均為德國費森尤斯透析機，透析器類型均為費森尤斯 F7 HPS聚砜膜透析器，膜面積為1.6 m2，透析器均為一次性使用;透析液為碳酸氫鹽透析液;血管通路為自體前臂動靜脈內瘺;低分子肝素抗凝。

根據hs－CRP水平將所有研究對象分為2組，微炎癥組63例(hs－CRP 3～15 mg/L):男32例，女31 例;平均(60.1 ±13.3)歲;透析時間大于6 個月，平均透析時間(34.5±20.6)個月;合并冠心病7例，服用他汀類藥物11例，服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥40例，服用血管緊張素轉換酶抑制藥28例;原發疾病為腎小球腎炎40例，間質性腎炎5例，糖尿病腎病15例，高血壓腎病2例，多囊腎1例。正常組30例(hs－CRP＜3 mg/L):男16例，女14例;平均年齡(63.3 ±11.8)歲，透析時間大于6個月，平均透析齡(33.7 ±21.4)個月;合并冠心病4例，服用他汀類藥物5例，服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥21例，服用血管緊張素轉換酶抑制藥13例;其中原發疾病為腎小球腎炎19例，間質性腎炎2例，糖尿病腎病7例，高血壓腎病2例。2組年齡、性別比例、透析齡、合并冠心病例數、服藥情況、原發病比較差別無統計學意義(P＞0.05)。所有患者無合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、急慢性感染，肝硬化等嚴重病變。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料的收集 透析前采集空腹靜脈血檢測(1次/3個月):血紅蛋白(Hb)、血漿白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血清鐵(Fe)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)，甲狀旁腺素(iPTH);監測透析前血壓(Bp)、尿素氮清除指數(Kt/V，1次/周)

1.2.2 高敏C反應蛋白檢測 實驗前空腹8 h以上，于次日透析前抽取靜脈血，常溫離心分離血清，－80℃冰箱保存待檢。采用ABC－ELISA法(美國ADL)測定患者 hs－CRP水平，hs－CRP＜3 mg/L為陰性。

1.2.3 頸動脈超聲檢查 采用Philips IE33型彩色超聲診斷儀，L11～3高頻探頭。觀察對象取平臥位，低枕，頭略偏向檢查對側，血流聲束夾角小于55度，從前、中、后3個方向觀察雙側頸總動脈、頸動脈分叉處及頸內動脈的橫軸及縱軸實時二維圖像，取頸總動脈距分叉處10～15 mm無斑塊處、分叉部、頸內動脈距分叉部10 mm或盡量遠處的均值作為平均頸總動脈、頸動脈分叉處及頸內動脈IMT，取其中最大值作為該患者的IMT。操作由同一名醫師完成，實驗前、后各1次，2次檢查間隔36個月，2次IMT差值為PROG－IMT。

1.3 統計學處理 所有數據均采用SAS 8.02軟件處理。符合正態分布的計量資料數值用±s表示，組間比較采用成組t檢驗，計數資料用率表示，比較采用χ2檢驗，兩次IMT對比采用配對t檢驗，PROG－IMT與各指標之間采用多元相關分析及多元逐步回歸，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 透析前血液指標、血壓及Kt/V比較 組間MHD 患者 Hb、ALB、SCr、BUN、Ca、P、Fe、TC、TG、HDL、LDL、iPTH、Bp及 Kt/V 差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。

2.2 實驗前后2次IMT比較 微炎癥組:IMT實驗前(1.277 ±0.323)mm，實驗后(1.856 ± 0.621)mm，實驗前后2次比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，IMT有進展者56例。PROG －IMT為(0.577±0.833)mm。前后2次結果對比為正相關(P＜0.05)，說明MHD患者存在IMT進展，且進展與原有IMT相關。因心腦血管疾病死亡5例，病死率7.94%。正常組:IMT 實驗前(1.106 ±0.411)mm，實驗后(1.344±0.701)mm，2次比較差異無統計學意義(P＞0.05)，有進展者8例。因心腦血管疾病死亡1例，病死率3.33%。微炎癥組患者因心腦血管疾病病死率高于正常組(P＜0.05)。

表1 透析前兩組MHD患者血液指標、血壓及Kt/V比較(±s)

表1 透析前兩組MHD患者血液指標、血壓及Kt/V比較(±s)

臨床指標 微炎癥組(n=63) 正常組(n=30)Kt/V 1.47 ±0.54 1.45 ±0.33 BUN(mmol/L) 25.1 ±18.6 24.14 ±14.25 Scr(μmol/L) 501.2 ±204.3 493.4 ±256.1 ALB(g/L) 38.1 ±8.8 37.15 ±6.4 Ca(mmol/L) 2.1 ±0.3 1.9 ±0.4 P(mmol/L) 1.67 ±0.75 1.78 ±0.55 Fe(mmol/L) 12.4 ±1.2 12.6 ±1.0 iPTH(ng/ml) 115.2 ±86.5 133.4 ±77.5 Hb(g/L) 105.2 ±20.4 109.2 ±15.7 TC(mmol/L) 5.12 ±0.96 5.00 ±1.05 TG(mmol/L) 2.33 ±1.55 2.11 ±1.45 HDL(mmol/L) 7.89 ±3.25 8.30 ±5.15 LDL(mmol/L) 2.95 ±0.87 2.77 ±0.78 Bp(mmHg)收縮壓 145.6 ±54.1 135.2 ±62.5舒張壓90.2 ±28.2 85.5 ±30.2

2.3 微炎癥組PROG－IMT影響因素分析 單因素分析示:PROG－IMT與 hs－CRP水平(r=0.421，P ＜0.05)、年齡(r=0.395，P ＜0.05)、血壓(r=0.485，P ＜0.05)、低密度脂蛋白(r=0.403，P＜0.05)正相關，且有統計學意義。以PROG－IMT為因變量進行多元逐步回歸分析顯示:hs－CRP水平是影響PROG－IMT的主要因素(B=42.373，t=3.125，P=0.018)。

3 討 論

IMT己經被多項大規模前瞻性臨床研究證實，能顯著地預測未來心血管事件，并且是一個獨立心血管事件危險因素［5］。本研究入選的微炎癥組63例MHD患者經過36個月觀察，僅7例IMT無進展，其余56例均有不同程度進展，前后對比差異有統計學意義(P＜0.05)，并且前后2次IMT呈高度正相關，提示原有病變程度重者，其進展也快，說明患者已有致動脈硬化危險因素可繼續加快、加重其進展，且常規治療并未取得干預效果。在Honzikova等［6］的研究中發現，頸動脈IMT增加是一個進行性進展的過程，在未予有效干預時，IMT會逐漸增加，與本研究結果相一致。因此可以得出，MHD患者心血管疾病患病風險大大增加，而運用一定干預手段延緩患者PROG－IMT可能可降低MHD患者心血管疾病患病風險。而正常組實驗前后2次IMT差異無統計學意義(P＞0.05)，且心腦血管疾病病死率低于微炎癥組，證實微炎癥狀態可能是影響IMT進展的重要因素之一。

MHD患者普遍存在微炎癥狀態，血清CRP上升但不超過 15 mg/L是微炎癥狀態的標志［7］。MHD患者的微炎癥狀態是加重其心、腦血管病變等并發癥的重要原因之一［8］。hs－CRP水平是微炎癥狀態一項客觀、敏感的指標，是機體存在細胞因子激活的標志［9］，在冠狀動脈疾病的預測，評價治療效果及判斷預后方面有重要的臨床價值［10］。本研究結果提示，PROG－IMT與hs－CRP水平呈正相關，且hs－CRP水平為影響PROG－IMT的主要因素。在朱月文［11］的研究中，發現hs－CRP與CVD事件、頸動脈IMT厚度呈正相關，與血紅蛋白、血清白蛋白呈負相關，這與本實驗結果相符。Alvarez－Garcia等［12］從病理學角度發現高水平hs－CRP是頸動脈不穩定性粥樣硬化斑塊形成的重要標記物，也從側面證實了本實驗結果。研究者認為，微炎癥因子可能通過以下機制促進動脈粥樣硬化的發生、發展:(1)誘導氧化應激、增加內皮素－1的表達及釋放、抑制NF－κB信號轉導途徑等作用機制，導致內皮細胞功能障礙;(2)誘導平滑肌細胞增殖;(3)與配基結合激活經典補體激活途徑;(4)促進細胞因子的表達和分泌等途徑。

本研究還發現PROG－IMT與年齡、收縮壓、脈壓、低密度脂蛋白正相關。在國內、外報道中已證實，年齡較高者本身更易發生動脈粥樣硬化［13］;高血壓對血管內皮的損害本身就是發生動脈粥樣硬化的主要原因之一［14］;脂質代謝紊亂是導致動脈粥樣硬化的重要因素［15，16］。在本研究中，PROG － IMT與Scr、BUN及UA無相關性，說明雖然動脈粥樣硬化是MHD患者的主要并發癥之一，但Scr、BUN以及UA不是導致動脈粥樣硬化的直接原因。

總之，關于MHD患者微炎癥狀態與IMT進展以及心血管并發癥發生率的關系以及相關機制的研究，還需要更大樣本、多中心、多地域的聯合研究，從而減少MHD患者心腦血管并發癥的發生，提高其生存率及生存質量。

［1］Wang Haiyan，Zhang Luxia，Lv Jicheng.Prevention of the progression of kidney disease:practice in China［J］.Kidney Int，2005，67(94 Suppl):63 －67.

［2］Stenvin K P.Inflammatory and at herosclerotic interactions in the depleted uremic patient［J］.Blood Purif，2001，19(5):53－61.

［3］Li J J，Fang C H.C－reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular diseases［J］.Med Hypotheses，2004，62(4):499－506.

［4］Shoji T，Emoto M，Shinohara K，et al.Diabetes mellitus，aorticstiffness，and Cardiovascular mortality in end stage renal disease［J］.J Am Soc Nephrol，2001，12(10):2117－2124.

［5］Lorenz M W，Markus H S，Bots M L，et al.Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intimamedia thickness:a systematic review and meta－analysis［J］.Circulation，2007，115(4):459 －467.

［6］Honzikova N，Labreva R，Fiser B，et al.Influence of age，body mass index，and blood pressure on the carotid intima－media thickness in normotensive and hypertensive patients［J］.Biomedizinische Technik，2006，51(10):159－162.

［7］Tsirpanlis G，Chatzipanagioyou S，Nicolaou C，et al.Microinflammation versus inflammation in chronic renal failure patients［J］.Kidney Int，2004，66(12):2093－2098.

［8］Zimmermann J，herrlinger S，Pruy A，et al.Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients［J］.Kidney Int，1999，55(2):648 －658.

［9］Vigushin D M，Pepys M B.Metabolic and scintigraphic studies of radioiodinated human C－reactive protein in health and disease［J］.J Clin Invest，1993，91(4):1351－1357.

［10］Wilson A M，Ryan M C，Boyle A J.The novel role of C－reactive protein in cardiovascular disease:risk marker or pathologen［J］.Int J Cardiol，2006，106(3):291－297.

［11］朱月文.微炎癥狀態與尿毒癥并發癥的關系［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2005，6(5):289－290.

［12］Alvarez－Garcia B，Ruiz C，Chacon P，et al.Highsensitivity C－reactive protein in high－grade carotid stenosis:risk marker for unstable carotid plaque［J］.J Vasc Surg，2003，38(5)1018－1024.

［13］王曉鴻，呂寶軍，熊重祥，等.血液透析患者血漿FGF23水平與頸動脈粥樣硬化關系的研究［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2011，12(4):321－323.

［14］屈建鋒，劉芬儒，孫向東，等.原發性高血壓患者頸動脈內膜－中層厚度與冠狀動脈內皮功能的關系［J］.中華高血壓雜志，2008，24(10):7.

［15］Ossareh S，Alaei A，Saedi D.Carotid intima－media thickness in maintenance hemodialysis patients:role of cardiovascular riskfactor［J］.Iran J Kidney Dis，2011，5(3):169－174.

［16］陳利宏，王 強，高秀俠.厄貝沙坦聯合左卡尼汀對維持性血液透析患者微炎癥和營養狀態的影響［J］.武警醫學，2011，22(3):212 －215

Correlation between the micro－inflammatory state of maintenance hemodialysis patients and progression of carotid intima－media thickness

ZHANG Xiaodong1，ZHANG Jianrong2，ZHU Yuan1，SONG Jie1，LI Ying1，and LI Hui1.1.Department of Nephrology，the Affiliated Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces Logistics College，Tianjin 300162;2.Department of Nephrology，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces，Beijing 100039，China

ObjectiveTo explore the correlation between the micro－inflammatory state of patients of maintenance hemodialysis and progression of carotid intima－media thickness(PROG－IMT).Methods The high－sensitivity C－reactive protein level(hs－CRP)of 93 standard－compliant MHD patients was measured by ELISA.According to the results，these patients were divided into normal group(30 cases，hs－CRP levels ＜3 mg/L) ，and micro－inflammation group(63 cases，hs－CRP levels 3－15 mg/L)，followed up from June 2008 to May 2011，Color Doppler was used to determine the patients＇progression of carotid intima － media thickness(twice before and after the experiment).PROG －IMT was observed and their serum albumin，hemoglobin，blood lipids，blood urea nitrogen，creatinine，calcium，phosphorus，parathyroid hormone，dialysis adequacy，blood pressure were monitored for statistical analysis.Result (1)In micro－inflammation group，there were 56 patients with PROG－IMT.The difference of IMT was statistically significant(P ＜0.05)and positively correlated after the experiment(P ＜0.05).Five cases died of cardiovascular and cerebrovascular diseases.In normal group，there were 8 patients with PROG －IMT.IMT did not change significantly after the experiment(P ＞0.05).There was one death from cardiovascular and cerebrovascular diseases.(2)PROG － IMT，hs－ CRP，age，blood pressure，and low density lipoprotein were positively correlated(P ＜0.05).(3)Stepwise multiple regression analysis showed that hs－CRP was a major factor affecting PROG－IMT(P ＜0.05).Conclusion IMT of MHD patients with micro－inflammatory status is progressive and hs－CRP levels are the main factor that affects PROG－IMT.

micro－inflammatory;carotid intima－media thickness;progression;hemodialysis;correlation

李 輝，E－mail:lihui2009wujing@163.com.cn

R971.4R692

天津市自然科學基金(09JCYBJC09900)

張曉東，男，1971年出生。碩士，主治醫師。主要從事血液凈化相關研究。

1.300162 天津，武警后勤學院附屬醫院腎臟病科;2.100039 北京，武警總醫院腎臟病科

(2012－07－18收稿 2012－10－23修回)

(責任編輯 武建虎)