外傷后癲癇研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 顱腦損傷；外傷后癲癇；發(fā)病機(jī)制；危險(xiǎn)因素；治療現(xiàn)狀

文章編號：1003-1383(2012)04-0580-03

中圖分類號：R 742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2012.04.059

外傷后癲癇（PTE）是繼發(fā)于外傷性顱腦損傷的癲癇形式，是顱腦外傷后最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為4.4%～53.0%不等［1］。PTE是在原發(fā)性腦損傷的基礎(chǔ)上加重患者病理生理改變，使病情進(jìn)一步惡化，其持續(xù)狀態(tài)時(shí)可導(dǎo)致腦組織不可逆損傷，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，對該病的研究一直受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。本文就PTE的發(fā)病機(jī)制及防治作一綜述如下。

1.發(fā)病機(jī)制 腦外傷后發(fā)生癲癇機(jī)制至今仍未完全清楚，目前認(rèn)為主要有以下幾個(gè)方面的假說：①外傷性腦損傷后紅細(xì)胞外滲、溶解及含鐵血黃素沉積于神經(jīng)纖維網(wǎng)內(nèi)而引發(fā)一系列的病理改變，可直接引起癲癇發(fā)作，這也是PTE的顯著特征。基礎(chǔ)研究證實(shí)鐵離子具有致癇作用，將5 μl濃度為100 mmol/L的氯化鐵（FeCl3）立體注射入大鼠左側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)即可引起癲癇發(fā)作，而且成年鼠發(fā)生率明顯高于幼年鼠［2］。由于鐵離子可通過介導(dǎo)過氧化氫、超氧陰離子、一氧化氮等的自由基的產(chǎn)生，催化腦組織脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而破壞神經(jīng)細(xì)胞膜以及引起細(xì)胞毒性。另外Fe2+和Fe3+都具有興奮腦組織的呼吸作用和抑制Na+-K+-ATP酶，并與ATP緊密結(jié)合，導(dǎo)致腦組織代謝紊亂［3］。②興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的比例失調(diào)，是后通路癲癇性發(fā)放的原因之一，神經(jīng)遞質(zhì)的變化是PTE發(fā)生發(fā)展的重要原因［4］。外傷性腦損傷后受損的腦組織，可釋放大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)及谷氨酸，引起腦組織興奮性中毒，這可能是PTE及慢性癲癇灶產(chǎn)生和形成的原因。有動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇發(fā)作前后都出現(xiàn)了興奮性氨基酸濃度顯著升高，認(rèn)為興奮性氨基酸是癲癇發(fā)作的始動(dòng)因素［5］。③外傷性腦皮質(zhì)挫裂傷后膠質(zhì)增生、瘢痕和軟化灶的形成，均可造成腦神經(jīng)元突觸機(jī)械扭曲以及血液、循環(huán)的變化，并且誘導(dǎo)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常，連接形成局部異常而閉合神經(jīng)元回路，從而導(dǎo)致癲癇病灶的產(chǎn)生。“點(diǎn)燃理論”認(rèn)為，腦損害后形成的新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使神經(jīng)細(xì)胞的興奮性明顯增高，腦組織對刺激的反應(yīng)性在反復(fù)的癲癇發(fā)作之后增強(qiáng)，猶如小火柴引發(fā)大火。④其他對腦組織可造成直接壓迫和刺激的因素，如顱內(nèi)血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血及凹陷性骨折等，也可能在癲癇的發(fā)作中產(chǎn)生重要的作用。

2.危險(xiǎn)因素 外傷性腦損傷嚴(yán)重程度是PTE最重要的危險(xiǎn)因素，重度、中度、輕度顱腦損傷者發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)，分別是一般人群的29、4、1.5倍，有資料報(bào)道重度顱腦損傷者PTE發(fā)生率高達(dá)40%～50%［6］。衣服新等［7］研究發(fā)現(xiàn)，輕中重型顱腦損傷患者PTE發(fā)生率，隨顱腦損傷程度的加重而升高，但三者之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與樣本量小及僅靠GCS評分來預(yù)測發(fā)作的可能性不夠嚴(yán)謹(jǐn)有關(guān)，同時(shí)該研究認(rèn)為腦挫裂傷血腫晚期PTE發(fā)作的危險(xiǎn)性最大。

開放性顱腦損傷是PTE另外一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，張洪清等［8］報(bào)道，開放性顱腦損傷者PTE發(fā)生率為39.73%，明顯高于閉合性顱腦損傷的5.64%，比較差異有顯著性（P＜0.01），尤其對于有硬腦膜穿透性損傷的患者，其早晚期PTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最大、持續(xù)時(shí)間最長。主要原因可能為硬腦膜破裂者出血較多、污染較重且容易發(fā)生顱內(nèi)血腫，引發(fā)感染后腦膿腫、腦實(shí)質(zhì)挫傷更易形成腦膜-腦瘢痕，而該類型患者PTE發(fā)生率較高（為20%）。閉合性損傷患者預(yù)后往往好于開放性損傷。

PTE可繼發(fā)于腦損傷的任何部位，但腦功能區(qū)附近損傷者發(fā)生幾率比非功能區(qū)高得多［9］，一般認(rèn)為越靠近大腦皮層，PTE發(fā)生的危險(xiǎn)性越高，大腦皮層嚴(yán)重裂傷、皮下?lián)p傷、運(yùn)動(dòng)區(qū)鄰近及額顳葉受損等都容易引發(fā)PTE，而中央前、后回及其鄰近皮質(zhì)區(qū)是最容易發(fā)生PTE的損傷部位，可能與這些部位功能區(qū)神經(jīng)元及其聯(lián)絡(luò)網(wǎng)的特殊結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。腦皮層挫裂傷患者中，頂葉損傷PTE發(fā)生率最高（占24.0%），枕葉最低（占5.9%），差異有顯著性（P＜0.05）［10］。急性腦外傷后凹陷型骨折者，由于凹陷骨折片對腦組織尤其是功能區(qū)腦組織直接壓迫而容易誘發(fā)PTE，其發(fā)生率明顯高于無顱骨骨折和線性骨折者。

有研究認(rèn)為發(fā)病年齡與PTE的發(fā)生密切相關(guān)，年齡越小越容易發(fā)生PTE。陳偉觀等［11］研究發(fā)現(xiàn)，未成年人發(fā)生率為20.4%（11/54），成年人為9.0%（36/401），差異有顯著性（P＜0.05）。流行病學(xué)研究顯示，5歲以下小兒更容易發(fā)生PTE，主要原因?yàn)樾荷窠?jīng)功能發(fā)育不成熟，抑制性神經(jīng)反射結(jié)構(gòu)不完善，皮層神經(jīng)興奮性較高，在顱腦外傷時(shí)輕度的神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境變化即可引發(fā)神經(jīng)元異常放電，誘發(fā)PTE，因此對這個(gè)年齡段兒童應(yīng)加強(qiáng)癲癇的防治。

3.藥物預(yù)防和治療 癲癇持續(xù)時(shí)間愈長對抗驚厥藥物的抵抗性越強(qiáng)，研究發(fā)現(xiàn)一線（苯二氮卓類）和二線（苯妥英鈉或苯巴比妥）藥物在兒童癲癇發(fā)作不同時(shí)間其治療效果也不同，低于20 min有效率為86%，而高于30 min時(shí)僅為15%終止［11］，成人癲癇持續(xù)狀態(tài)30 min以上，其病死率是持續(xù)10～29 min的10倍，因此盡早治療癲癇發(fā)作具有重要意義。目前認(rèn)為抗驚厥藥物如苯妥英鈉、卡馬西平或苯巴比妥等，對早期（一周內(nèi)）腦外傷后癲癇發(fā)作是有效的。Pagni等［12］報(bào)道腦外傷患者立即靜脈給予苯妥英鈉1 mg，之后以400 mg/d的劑量口服1年，在4年隨訪中，實(shí)驗(yàn)組癲癇發(fā)生率為10%，而對照組發(fā)生率為50%。但目前沒有臨床研究結(jié)果支持這些藥物可以預(yù)防晚期（1周以后）腦外傷后癲癇發(fā)作，而美國物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)會(huì)也不推薦對未發(fā)作的貫通傷腦外傷患者使用抗癲癇藥物進(jìn)行預(yù)防［13］。

傳統(tǒng)治療PTE的藥物有苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉及苯巴比妥等，苯妥英鈉對早發(fā)或晚發(fā)性癲癇均有效，卡馬西平、丙戊酸鈉對晚發(fā)性癲癇也有效，由于多數(shù)病例仍處于腦外傷恢復(fù)期，因此通常采用靜脈給藥，苯妥英鈉及丙戊酸鈉均可有效制止發(fā)作，但靜脈給藥速率應(yīng)限制在50 mg/min 以內(nèi)，以降低心血管毒性或防治注藥部位局部疼痛，目前仍缺乏證實(shí)哪種藥物更為有效的隨機(jī)對照試驗(yàn)，還需要進(jìn)一步深入探究。新型的藥物如加巴噴丁、托吡酯、拉莫三嗪等也可取得良好效果，尤其是合并外傷后應(yīng)激反應(yīng)的PTE病例。王佃暉等［14］將具有癲癇高危因素的腦外傷患者175例隨機(jī)分為三組，A組和B組分別服用拉莫三嗪6個(gè)月和1個(gè)月，C組服用卡馬西平1周，結(jié)果A、B、C三組晚期癲癇發(fā)生率分別為8.6%、7.2%和20.0%，A、B組顯著低于C組(P＜0.05），提示早期小劑量拉莫三嗪干預(yù)，在一定程度上可對抗腦外傷后晚期癲癇（LPTE）的形成，且更有利于腦外傷后認(rèn)知功能的恢復(fù)。郭志轉(zhuǎn)等［15］采用皮層注射三氯化鐵的方法建立PTE大鼠模型，研究不同時(shí)相早期拉莫三嗪干預(yù)PTE的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥在40 mg/(kg?d)的劑量下，可顯示較好的抗癲癇效果。

PTE患者的治療應(yīng)同時(shí)兼顧癲癇的基本控制及抗癲癇藥物的耐受性和副作用，抗癲癇藥物的急性不良反應(yīng)如頭暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)及消化道反應(yīng)等，一般可通過停藥或調(diào)整劑量得到改善［16］，但其他如造血系統(tǒng)、肝腎、皮膚等損害，則具有宿主依賴性而與藥物劑量無關(guān)。新型抗癲癇藥物與傳統(tǒng)藥物相比副作用相對較少，張雙等人［17］單用托吡酯治療6～12個(gè)月的癲癇患兒，測量骨密度結(jié)果未發(fā)現(xiàn)該藥對患者骨代謝有明顯影響。

4.外科手術(shù)治療 手術(shù)時(shí)機(jī)及適應(yīng)證的選擇非常重要，PTE患者大多有腦內(nèi)明確的致癇灶，一般手術(shù)患者的選擇要求至少三項(xiàng)（臨床癥狀、神經(jīng)電生理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)）中的兩項(xiàng)結(jié)果一致。雖然外科手術(shù)對約半數(shù)以上PTE患者療效滿意［18］，但鑒于相當(dāng)多的患者在癲癇初發(fā)后的3～4年內(nèi)發(fā)作可能減少甚至消失，因此建議在此期間內(nèi)不宜手術(shù)治療，部分晚期癲癇患者藥物保守治療可有效控制癥狀，在發(fā)作頻繁而嚴(yán)重時(shí)可考慮手術(shù)。手術(shù)方式主要為致癇灶切除術(shù)和功能性手術(shù)。

致癇灶切除術(shù)主要有腦皮質(zhì)致癇灶切除術(shù)、顳前葉切除術(shù)或選擇性杏仁核-海馬切除術(shù)。前者主要用于切除局限于腦非功能區(qū)的致癇灶［19］，后兩者則用于顳葉外側(cè)型癲癇及顳葉內(nèi)側(cè)型（多為海馬硬化型）癲癇，可在切除致癇灶的同時(shí)切斷病理性傳導(dǎo)環(huán)路，一般外側(cè)型選用顳前葉切除術(shù)，內(nèi)側(cè)型選用杏仁核-海馬切除術(shù)，兩者兼有時(shí)行顳前葉-顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)切除術(shù)，資料報(bào)道顳葉癲癇早期手術(shù)有效率較高，可達(dá)85%～95%［20］。高進(jìn)喜等［21］研究發(fā)現(xiàn)顱腦外傷后遲發(fā)性頑固性癲癇的病理基礎(chǔ)為腦葉軟化灶和瘢痕增生，而海馬硬化和皮質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)不良為最常見的顳葉病理改變，對此類患者應(yīng)以病灶切除+標(biāo)準(zhǔn)顳前葉切除術(shù)為主，此種手術(shù)方式治療結(jié)果，21例患者中療效滿意14例，良好4例，差3例。

功能性手術(shù)包括胼胝體切開術(shù)、多處軟膜下橫纖維切開術(shù)（MST）及皮層熱灼術(shù)。胼胝體切開術(shù)是通過阻斷兩側(cè)大腦半球的癲癇波傳導(dǎo)而將癲癇發(fā)作限制在一側(cè)半球來達(dá)到控制癲癇發(fā)作的目的，對強(qiáng)直或強(qiáng)直陣攣、失張力性發(fā)作及失神有不同程度效果，該術(shù)式多用于跌倒發(fā)作或小兒Lennox-Gastaut綜合征，鄭平等人［22］對全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作或失張力性發(fā)作患者共35例采取胼胝體切開術(shù)治療，結(jié)果發(fā)作頻率減少80%以上者占61.5%，減少50%以上者占84.6%，療效滿意。MST適用于致癇灶位于或緊鄰重要功能區(qū)的頑固性癲癇患者，其原理是通過切斷放電的皮質(zhì)殘層纖維來控制癲癇發(fā)作，郭燕舞等［23］評價(jià)MST聯(lián)合其他術(shù)式治療癇灶位于功能區(qū)的頑固性癲癇的效果，152例患者完全控制104例，明顯減少23例，減少19例，無效6例，未發(fā)生永久性功能損害，療效顯著，作者認(rèn)為雖然MST在大多情況下僅作為輔助手段，但卻非常有必要。

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(收稿日期：2012-03-28 修回日期：2012-07-19)

(編輯：崔群飛)