抗老年性癡呆的靶向藥物研究進展

【關鍵詞】 老年性癡呆；靶向藥物；研究進展

文章編號：1003-1383(2012)04-0571-03

中圖分類號：R 479.053 文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2012.04.056

老年性癡呆又被稱之為阿爾茨海默病（alzheimer’s disease，AD），是一種以進行性認知障礙和記憶損害為主要特征的中樞神經系統疾病［1］。據統計老年性癡呆在我國的患病人數已超過500萬，占據全世界所有患病人數的1/4左右。隨著我國人口老齡化趨勢的不斷增長，其老年性癡呆的患病人數也逐漸擴大，成為危害老年人健康，甚至威脅其生命的最嚴重疾病之一［2］。近年來的發病變得越來越普遍，特別是與癌癥級別的致命性疾病相比較，其老年性癡呆的治愈率正呈現下降趨勢［3］。因此，如何尋找一種有效的治療藥物，盡可能減輕老年患者的痛苦并提高其生活質量，已迅速成為當今醫學科研人員的一項重要任務。但目前現有藥物只能減緩腦細胞的衰亡，輕度改善病癥，仍未研制出能夠完全治愈老年性癡呆的理想藥物［4］。本文結合近年來的相關文獻，對抗老年性癡呆的靶向藥物研究進行了綜述，以期為老年性癡呆的臨床治療提供理論依據。

1.老年性癡呆的發病機制

老年性癡呆是一組病因未明的原發性退行性腦變性疾病。病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴大，神經元大量減少，并可見老年斑 （SP），神經原纖維結（NFT）等病變，膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿含量顯著減少［5］。起病在65歲以前者舊稱老年病前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用［6］。在阿爾茨海默病患者的大腦中，發現衰老的色斑，即淀粉狀蛋白，是神經細胞喪失或者蠟狀的沉淀物。它們通常位于靠近大腦中被認為是控制記憶和更高認知過程的區域［7］。

1907年，德國醫生阿羅伊斯-阿爾茨海默（1864～1915）首先對其進行描述。

指出只有阿爾茨海默病患者死亡之后才能診斷出他們患有此病。因為只有對大腦中神經細胞的損失情況和衰退情況，即腦組織的減少情況或者萎縮情況進行檢查后才能對該病做出診斷［8］。在所有受到癡呆癥影響的人中，有近50%的人患有阿爾茨海默癥。當癡呆癥患者的年齡超過85歲時，這個比例將增長到70%。阿爾茨海默病是漸進性的，衰退性的。雖然這種病在任何年齡都能出現，但是通常在60～70歲之間出現。當人們被診斷出患有該病時，通常還能存活5～10年，然而新的研究顯示這種病的存活率正在不斷下降，目前患上該病之后大約還能存活3.3年。

由于老年性癡呆不論在深度還是在廣度上都呈不斷蔓延的趨勢，并在某種程度上產生較大的危害性，從而使老年患者在情感人格、認知功能、記憶功能、語言功能、視覺空間功能、個人生活自理能力、社會生活能力等方面遇到諸多障礙。也由于老年性癡呆所帶來的巨大社會負擔也使其迅速轉變成為一個值得廣泛關注的公共衛生問題，從而給整個社會經濟的發展帶來了一定的影響。

2.臨床治療老年性癡呆的藥物

目前臨床上治療和正在研發的抗老年性癡呆癥藥物，主要包括有膽堿酯酶抑制劑、M1受體激動劑、防止β淀粉樣蛋白形成抑制劑、抑制β和γ分泌酶劑以及抗氧化劑等［9］。

①膽堿酯酶抑制劑：老年性癡呆癥患者腦內乙酰膽堿的含量較正常人顯著減少，膽堿酯酶抑制劑能夠抑制乙酰膽堿的降解，到目前為止是臨床應用最為成功的膽堿能增強劑，其具有顯著改善學習、記憶和認知功能的作用。另有研究表明［10］，乙酰膽堿在大腦內主要受兩種膽堿酯酶，即乙酰膽堿酯酶(AchE)及丁酰膽堿酯酶(BuchE)所破壞，臨床上應用膽堿酯酶抑制劑主要為乙酰膽堿酯酶抑制劑。

②M1受體激動劑：膽堿受體主要分為毒蕈型受體（M受體）和煙堿型受體（N受體）兩種，其中M受體又分為M1、M2以及M3三種亞型。M1受體的活化對機體的學習和記憶具有非常重要的作用，而當刺激不足時，則會導致機體認知能力的減退［11］。因此，選擇性M1受體激動藥物對于改善老年性癡呆患者的臨床癥狀具有重要的意義。

③抑制β和γ分泌酶劑：國內外臨床病理學研究表明，老年性癡呆癥患者的腦神經元內、外均可發現許多斑點，主要為淀粉狀蛋白(βAPP)及前體類似物經蛋白酶分解后的產物。βAPP經α-分泌酶分解后，形成可溶性α分泌物及83個C端殘基，后者經過γ-分泌酶分解，可形成γ-分泌物和P3肽鏈碎片［12］。與此同時，βAPP還可以被β-分泌酶分解為β-分泌物及99個C端殘基，并可經進一步水解，形成γ-分泌物，并釋放出βA4碎片。βA4斑點能夠對機體周圍神經產生較強的毒理作用，導致機體神經元營養不良、膠質細胞以及星細胞的活化，加速神經元的死亡［13］。因此，抑制β、γ-分泌酶，激活α-分泌酶，減少βA4的分泌以達到消除淀粉狀蛋白斑點的目的。

④抗氧化劑：已有研究證明，過多自由基的生成，是引起退行性病變和細胞死亡的關鍵原因。因此，抗氧化劑有利于神經保護和抗衰老。

3.治療老年性癡呆的靶向藥物

有研究指出，淀粉樣蛋白形成病理斑點與老年癡呆有密切的關系，認為β淀粉樣蛋白是在大腦皮層和海馬區神經細胞外累積沉淀形成β淀粉樣斑點，其產生和催化的一系列病理變化將導致復雜多樣的老年性癡呆病理特征［14］和臨床表現。

β淀粉樣前體蛋白（APP）通過代謝產生β淀粉樣蛋白的過程，是APP被β和γ分泌酶裂解為具有氨基酸的β淀粉樣蛋白小肽。β淀粉樣蛋白分子往往具有自發聚合的生理功能，其能夠在細胞外以寡聚體和纖維以及斑塊等多種聚集形式而存在。因此，有效抑制β和γ分泌酶是阻止β淀粉樣蛋白分子產生的主要方法［15］。β分泌酶所存在的許多底物導致其含有明顯的底物結合區域，加之血腦屏障的嚴重干擾，開發其抑制劑困難較大。目前臨床上現有的藥物主要是通過抑制β分泌酶的表達，并促進APP的降解，從而減少β淀粉樣蛋白的產生［16］。但是這些藥物對老年性癡呆患者的認知能力并未呈現出顯著的改善作用。另外，部分藥物所存在的毒性作用也極大的制約了老年性癡呆藥物的研究。而γ分泌酶則是負責β淀粉樣蛋白產生的最后一步裂解，其相關藥物品種的開發曾經是老年性癡呆藥物研發的熱點和難點之一。

阻止β淀粉樣蛋白分子聚合成具有神經毒性的寡聚體或斑塊，是基于β淀粉樣蛋白假說開發老年性癡呆藥物的主要研究方向之一。抗聚合的化合物一般通過與β淀粉樣蛋白單體分子相結合，從而充分發揮其有效阻止聚合并迅速清除代謝的作用。臨床上第一代抗聚合藥物是口服的小分子化合物，其主要是通過與可溶性的β淀粉樣蛋白分子相結合而維持其穩定的非聚合狀態［17］。另外，金屬離子螯合劑也可以與促進β淀粉樣蛋白聚合的銅離子和鋅離子相結合，從而有效抑制β淀粉樣蛋白聚合物的形成。新研制和開發的肌醇立體異構體則可以透過血腦屏障，能夠與β淀粉樣蛋白相結合，并有效調節β淀粉樣蛋白分子的折疊，極大的促進了β淀粉樣蛋白聚合物的分解。

臨床上加速β淀粉樣蛋白清除的藥物往往是通過免疫等手段來充分發揮其自身作用的，目前也已成為抗老年性癡呆藥物研發領域中的又一重大突破發現［18］。其應用疫苗和抗體主被動免疫的全新策略，通過與β淀粉樣蛋白結合，并加速其聚合物的溶解；巨噬細胞的吞噬；抗體的“提取”作用等三種機制來清除β淀粉樣蛋白。抗β淀粉樣蛋白的疫苗雖然能夠加速β淀粉樣蛋白的清除，甚至在一定程度上能夠清除患者腦中的β淀粉樣蛋白老年斑，但對患者認知功能的改善卻未呈現出顯著作用。而被動免疫的策略則是直接利用抗體進攻β淀粉樣蛋白分子，通過這種方法能夠研制出特異性更強的抗體。隨著老年患者對疫苗免疫反應能力的普遍下降，這種方法則將發揮更為強大的優勢作用［19］。除相關生物制品以外，目前也有少數小分子化合物被逐漸發現，對于加速β淀粉樣蛋白的清除同樣具有積極的促進作用。

隨著當代分子生物學和細胞生物學研究水平的不斷提高，作為高科技產物的靶向藥物也被廣泛應用于老年性癡呆的臨床治療［20］。通過以上幾個方面的闡述可以得出，靶向藥物在抗老年性癡呆方面具有一定的優勢作用，如果能夠合理選擇治療靶點，科學應用靶向藥物，必將為推動老年性癡呆的臨床治療發揮新的更為深遠的意義。

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(收稿日期：2012-02-27 修回日期：2012-05-19)

(編輯：崔群飛)