脂聯(lián)素基因功能的研究進(jìn)展及其應(yīng)用

摘要：脂聯(lián)素是２０世紀(jì)９０年代中期發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞分泌的激素蛋白，且是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的惟一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子。脂聯(lián)素在不同的組織中與不同的受體結(jié)合，發(fā)揮其特定的生物學(xué)功能，如調(diào)節(jié)能量代謝，抵抗炎癥，影響胎兒生長發(fā)育和緩解氧化應(yīng)激等功能。對脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)特點、生物學(xué)功能及其在動物上的應(yīng)用進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素；基因功能；生物學(xué)功能

中圖分類號：Ｑ５１ 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Ａ 文章編號：0439－８114（２０11）23－4777-03

Research Advance in Function of Adiponectin Gene and Its Application

ＣＨＥＮ Ｘｉａｏ－ｌｉｎｇ，ＨＵＡＮＧ Ｚｈｉ－ｑｉｎｇ

（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， Ｓｉｃｈｕａｎ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｙａ’ａｎ ６２５０１４， Ｓｉｃｈｕａｎ，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｉｓ ａｎ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｈｏｒｍｏｎｅ ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｄｄｌｅ １９９０ｓ， ａｎｄ ｉｔ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ｔｈｅ ｏｎｌｙ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｌｅｖａｎｔ factor ｔｏ ｏｂｅｓｉｔｙ． Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｗａｓ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｅｘｅｒｔｅｄ ｉｔｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， ｓｕｃｈ ａｓ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， affecting ｆｅｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， reliefing ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ， ｅｔｃ． Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｓ， ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｉｎ ａｎｉｍａｌｓ ｗｅｒｅ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ； ｇｅｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ； ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ

隨著人們生活水平的提高，消費者對豬肉品質(zhì)的要求也越來越高。因此，提高豬肉品質(zhì)是當(dāng)前畜牧業(yè)發(fā)展的首要任務(wù)。影響豬肉品質(zhì)的因素包括豬的品種、年齡、性別、飼料營養(yǎng)和飼養(yǎng)管理等，其中營養(yǎng)是影響豬肉品質(zhì)最直接的一個重要因素。但如何通過營養(yǎng)調(diào)控來改善豬肉品質(zhì)，以及豬肉品質(zhì)的改善是否影響動物體內(nèi)特定的基因仍是個謎。因此，確定影響豬肉品質(zhì)的主效基因目前成為動物營養(yǎng)學(xué)家研究的熱點。

脂肪組織不僅是能量貯存組織，而且還是脂肪細(xì)胞因子的分泌器官。其中脂聯(lián)素是２０世紀(jì)９０年代中期發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞分泌的激素蛋白，并且是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的惟一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子。脂聯(lián)素在不同的組織中與不同的受體結(jié)合，發(fā)揮其特定的生物學(xué)功能［１］，如調(diào)節(jié)能量代謝，抵抗炎癥，緩解子宮發(fā)育遲緩等功能。本文對脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)特點、生物學(xué)功能及其在動物上的應(yīng)用進(jìn)行了綜述，以期為改善豬肉品質(zhì)和調(diào)控能量在動物體內(nèi)的營養(yǎng)分配提供新的研究思路。

１ 脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)特點

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞特異性表達(dá)的血漿蛋白。脂聯(lián)素又被稱作Ａｃｒｐ３０、ａｐＭ１、ＡｄｉｐｏＱ、ＧＢＰ２８，最早是由Ｓｃｈｅｒｅｒ等［２］從小鼠脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的，其后陸續(xù)從人［３］、豬［１］、雞［４］、牛［５］等中獲得了脂聯(lián)素基因，并克隆了該基因的序列。該基因包括３個外顯子和２個內(nèi)含子，啟動子區(qū)域未發(fā)現(xiàn)有ＴＡＴＡ盒。通過Ｘ射線晶體衍射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的球狀結(jié)構(gòu)域與ＴＮＦ－α的結(jié)構(gòu)高度相似，認(rèn)為兩者在功能上存在相關(guān)性［６］。脂聯(lián)素含有兩個受體，ＡｄｉｐｏＲ１和ＡｄｉｐｏＲ２，其中ＡｄｉｐｏＲ１廣泛存在于骨骼肌，ＡｄｉｐｏＲ２主要存在于肝臟中，兩者與脂聯(lián)素的親和力存在差異，ＡｄｉｐｏＲ１對脂聯(lián)素的球狀結(jié)構(gòu)域具有高度親和力，而對全長脂聯(lián)素的親和力低，ＡｄｉｐｏＲ２對脂聯(lián)素具有中等親和力。

２ 脂聯(lián)素的功能

２．１ 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指胰島素作用的組織或器官對胰島素的敏感性降低。目前研究認(rèn)為，低水平血脂聯(lián)素與胰島素抵抗有關(guān)。給動物注射重組脂聯(lián)素能改善胰島素抵抗的發(fā)生［７］。佘其美［８］將脂聯(lián)素基因連接到表達(dá)載體ｐＣＤＮＡ３．１上，通過脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染技術(shù)將該基因?qū)氲剑常裕常蹋敝炯?xì)胞中，研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染重組脂聯(lián)素的脂肪細(xì)胞中ＰＰＡＲγ表達(dá)量顯著增加，并可逆轉(zhuǎn)ＴＮＦ－α、胰島素等對ＰＰＡＲγ表達(dá)的抑制作用，推測脂聯(lián)素改善胰島素抵抗和增加胰島素敏感部分是通過促進(jìn)ＰＰＡＲγ基因表達(dá)，降低一些胰島素抵抗因子的分泌，如ＦＦＡ、ＴＮＦ－α和抵抗素等的分泌，并進(jìn)一步促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌而發(fā)揮作用的。為脂聯(lián)素作為新一代治療代謝綜合征的藥物奠定了基礎(chǔ)。

２．２ 調(diào)控能量代謝

脂聯(lián)素具有改善胰島素抵抗、參與糖脂代謝［６］的功能，是至今發(fā)現(xiàn)的惟一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子。脂聯(lián)素對能量代謝的調(diào)控主要集中在影響三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝中的脂肪和葡萄糖代謝。脂聯(lián)素能促進(jìn)葡萄糖的攝取，增加細(xì)胞對胰島素的敏感性，也被稱為胰島素增敏劑。另外，胰島素也被作為糖異生中的關(guān)鍵酶Ｇ６ｐａｓｅ的抑制劑，能抑制糖異生而降低血糖。

在調(diào)節(jié)脂肪代謝上，脂聯(lián)素與ＰＰＡＲ－γ具有相似的作用。ＰＰＡＲ－γ為核受體超家族成員，通過與某些ＤＮＡ反應(yīng)元件相互作用來調(diào)控基因表達(dá)，是機(jī)體調(diào)節(jié)脂肪增生和糖脂代謝過程中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子之一。有研究表明，噻唑烷二酮類藥物即可通過增強(qiáng)ＰＰＡＲ－γ的表達(dá)及其活性從而上調(diào)脂聯(lián)素的表達(dá)，這是這類藥物改善糖脂代謝的重要機(jī)制之一［９］。另有研究表明，脂聯(lián)素促進(jìn)游離脂肪酸的氧化進(jìn)而清除血漿中的游離脂肪酸［１０］，抑制細(xì)胞中脂肪酸和膽固醇的生成，從而降低脂肪細(xì)胞的生脂作用［１１］。

２．３ 治療炎癥

Ｙｏｋｏｔａ等［１２］研究證實脂聯(lián)素有可能成為炎癥性疾病的一個新治療措施，它可抑制成熟巨噬細(xì)胞的功能，顯著抑制其吞噬活性。Ｊｏｒｔａｙ等［１３］比較了脂聯(lián)素基因敲除鼠和野生型鼠在ＬＰＳ刺激后添加與不添加脂聯(lián)素對細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥性細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ＬＰＳ刺激后能引起細(xì)胞氧化損傷，分泌大量的細(xì)胞因子如ＴＮＦ－α、Ｃａｓｐａｓｅ－６（細(xì)胞凋亡的標(biāo)記分子）和ＮＦ－κＢ，但添加脂聯(lián)素于鼠骨骼肌Ｃ２Ｃ１２細(xì)胞能逆轉(zhuǎn)這種作用。

２．４ 調(diào)節(jié)胎兒生長發(fā)育

目前有關(guān)脂聯(lián)素與胎兒生長發(fā)育的關(guān)系主要集中在人的研究上，研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠婦女中，臍血脂聯(lián)素水平與出生體重、身長、體重／身長之比呈正相關(guān)［１４］。唐慶玲［１５］選用敏感、特異的ＥＬＩＳＡ法檢測分娩巨大兒和低體重兒的妊娠婦女母血和臍血中脂聯(lián)素的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：分娩巨大兒的妊娠婦女母血和臍血血清中脂聯(lián)素水平顯著低于正常對照組，且與母親的體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，提示脂聯(lián)素參與了胎兒生長發(fā)育的調(diào)節(jié)，脂聯(lián)素水平的降低可能是由于糖和脂肪代謝減慢，能量代謝失衡，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒出生體重過高［１６］。另外，有研究表明，脂聯(lián)素可影響雄性小鼠促黃體生成素的合成與分泌［１７］。那么，脂聯(lián)素是否會影響其他動物如豬的繁殖性能以及脂聯(lián)素調(diào)節(jié)動物生長發(fā)育的機(jī)制，還有待于進(jìn)一步深入研究。

２．５ 減緩動物的氧化應(yīng)激

當(dāng)動物遭受氧化應(yīng)激時，動物體內(nèi)將產(chǎn)生大量的氧自由基（ＲＯＳ），增加脂質(zhì)過氧化物丙二醛（ＭＤＡ）的生成，造成細(xì)胞膜通透性改變，引起細(xì)胞死亡及組織損傷，最終會影響動物的生產(chǎn)性能。最近有研究表明，脂聯(lián)素能通過刺激ＡＭＰＫ磷酸化而抑制ＲＯＳ的產(chǎn)生［１８，１９］和ＭＤＡ的生成［２０］，減緩氧化應(yīng)激反應(yīng)。ＡＭＰＫ是存在于大多數(shù)哺乳動物組織中的一種蛋白激酶，其能增加葡萄糖攝入和脂肪酸氧化，Ｙａｍａｕｃｈｉ等［１０］認(rèn)為脂聯(lián)素發(fā)揮作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制是通過激活ＡＭＰＫ起作用的，另有研究表明，脂聯(lián)素降低細(xì)胞的凋亡是通過ｃＡＭＰ／ＰＫＡ和ＡＭＰＫ通路介導(dǎo)的［１８］。目前對脂聯(lián)素與氧化應(yīng)激的關(guān)系的報道較少，主要集中在細(xì)胞水平和大鼠的試驗研究上。今后對脂聯(lián)素緩解動物的氧化應(yīng)激的確切機(jī)制以及各信號通路之間是否存在交互作用有待于進(jìn)一步研究。

３ 脂聯(lián)素的應(yīng)用

目前的研究表明，肌內(nèi)脂肪與豬肉品質(zhì)呈顯著相關(guān)，而皮下脂肪和腹脂沉積過多將使豬肉品質(zhì)下降，如何提高動物肌內(nèi)脂肪含量和降低皮下脂肪和腹脂沉積是今后畜禽業(yè)研究的重點方向之一。目前脂聯(lián)素的研究主要集中在豬［２１］、家禽［４，２２］、牛［５］等動物的基因和其受體的克隆、基因多態(tài)性分析等方面，這將為進(jìn)一步闡明脂聯(lián)素的生物學(xué)作用奠定基礎(chǔ)。另外，該基因在不同豬品種間脂聯(lián)素基因序列存在差異性，并調(diào)控體脂的生成［２３］，且脂聯(lián)素調(diào)控脂肪沉積可能還與該基因的甲基化程度及基因多態(tài)性有關(guān)［２２，２４］。凌飛等［２４］通過實時熒光定量ＰＣＲ與甲基化特異性ＰＣＲ的方法對脂聯(lián)素基因的表達(dá)及其啟動子區(qū)的甲基化狀況進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂肪型藍(lán)塘豬和瘦肉型長白豬骨骼肌脂肪沉積受脂聯(lián)素甲基化的影響。通過篩查番鴨脂聯(lián)素基因編碼區(qū)及其兩翼序列和外顯子１的多態(tài)性，分析發(fā)現(xiàn)Ｔ２９０Ｃ和Ａ１６７Ｇ位點可能對白羽番鴨脂肪沉積起著重要作用［２２］。這些結(jié)果揭示，體內(nèi)脂聯(lián)素與動物脂肪沉積密切相關(guān)。為深入研究脂聯(lián)素基因的功能，可采用基因工程技術(shù)，通過構(gòu)建重組表達(dá)載體，獲得脂聯(lián)素的重組蛋白［２５］。所以，今后的研究重點是通過動物試驗證明脂聯(lián)素與脂肪沉積的確切關(guān)系，這也將為豬肉品質(zhì)的調(diào)控提供試驗依據(jù)。

４ 結(jié)語

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種脂肪細(xì)胞因子，其通過兩個特異性受體參與調(diào)節(jié)和糖脂代謝有關(guān)的能量穩(wěn)態(tài)。重組脂聯(lián)素能通過增加細(xì)胞對葡萄糖的攝取和脂肪酸的氧化，減少肝脂肪酸攝入和糖原異生。另外，脂聯(lián)素還具有抗炎作用，這可能為治療相關(guān)的動物疾病以及調(diào)控體內(nèi)能量分配起作用。過去對豬育種的目標(biāo)主要是著重瘦肉率和生長速度，但這樣會造成瘦肉型豬肌內(nèi)脂肪含量普遍較低。而肌內(nèi)脂肪含量是豬肉品質(zhì)的重要指標(biāo)，直接影響豬肉的嫩度和多汁性，特別是豬肉的風(fēng)味，最終影響豬肉品質(zhì)。目前在動物上的一些研究表明，脂聯(lián)素還與動物體內(nèi)脂肪沉積、動物生長發(fā)育和動物氧化應(yīng)激有關(guān)。隨著今后對脂聯(lián)素基因功能的進(jìn)一步研究，深入地闡述該基因在動物體內(nèi)的功能，明確脂聯(lián)素是如何調(diào)控動物脂肪沉積的，有望成為豬脂肪性狀新的候選基因，這將為改善動物品質(zhì)和提高動物生長性能提供新的研究方向。

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