正交試驗(yàn)優(yōu)化4-羥基香豆素合成工藝

摘要：以鄰羥基苯乙酮與碳酸二甲酯為原料，氫化鈉為縮合劑合成４－羥基香豆素。通過(guò)正交試驗(yàn)考察反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和原料物質(zhì)的量之比對(duì)４－羥基香豆素的影響，結(jié)果表明３因素中反應(yīng)溫度對(duì)４-羥基香豆素的影響最大，原料物質(zhì)的量之比的影響最小，最佳反應(yīng)條件為反應(yīng)時(shí)間１．０ ｈ、原料物質(zhì)的量之比ｎ鄰羥基苯乙酮 ∶ ｎ碳酸二甲酯 ∶ ｎ氫化鈉＝１．０∶２．０∶１．０、反應(yīng)溫度１２０ ℃。在該條件下４－羥基香豆素的產(chǎn)率可達(dá)８６．６％。

關(guān)鍵詞：４－羥基香豆素；合成；正交試驗(yàn)

中圖分類號(hào)：Ｏ６２５．４５ 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Ａ 文章編號(hào)：0439－８114（２０11）23－4932-02

Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ４－Ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ by Orthogonal Test

ＺＨＵ Ｐｉｎｇ－h(huán)ｕａ１，２，Ｃｈｅｎ Ｗｅｎ－bｉｎ２，ＣＨＥＮ Ｌｉａｎ－fｅｎｇ２

（１．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｍａｒｉｎｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００１， Ｊｉａｎｇｓｕ， Ｃｈｉｎａ；

２． Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５， Ｊｉａｎｇｓｕ， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｕｓｉｎｇ ２－ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ ａｎｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ａｓ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ ａｓ ｃａｔａｌｙｔｉｃ． Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｔｅｓｔ ｗａｓ ａｄｏｐｔｅｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ， ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｒｅａｃｔａｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｆａｃｔｏｒｓ， ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｈａｄ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｗｈｉｌｅ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｒｅａｃｔａｎｔｓ ｈａｄ the ｌｅｓｔ ｅｆｆｅｃｔ． Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍｕｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ， ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ， １．０ ｈ； ｎ２－ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ∶ ｎｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ∶ ｎｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ＝１．０∶２．０∶１．０； Rｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ， １２０ ℃． Ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅｓｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗａｓ ８６．６％．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ； ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｔｅｓｔ

４－羥基香豆素是香豆素類化合物中應(yīng)用最為廣泛的一種農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，可用于生產(chǎn)雙香豆素、香豆素乙醋，新抗凝、華法凝等抗凝血藥物［１，２］，也是一些殺鼠藥，如滅鼠靈、氯滅鼠靈、克滅鼠、澳敵隆等的中間體。其中澳敵隆是第二代抗凝血型殺鼠劑，它在美國(guó)滅鼠劑市場(chǎng)中已占３０％以上［３－５］。但４－羥基香豆素產(chǎn)率很低，本試驗(yàn)采用Ｌ９（３）３正交試驗(yàn)研究各因素對(duì)其合成的影響，從而找出最佳的合成工藝條件［６］。

１ 材料與方法

１．１ 主要試劑及儀器

鄰羥基苯乙酮、碳酸二甲酯、氫化鈉、甲苯和鹽酸等試劑均為分析純，購(gòu)自上海化學(xué)試劑有限公司。紅外光譜儀（天津市港東科技發(fā)展有限公司）、數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）、ＡＶ４００ ＮＭＲ核磁共振波譜儀（Ｂｒｕｋｅｒ公司）。

１．２ ４－羥基香豆素的合成

以鄰羥基苯乙酮和碳酸二甲酯為原料、氫化鈉為縮合劑反應(yīng)合成４－羥基香豆素（圖１）［７］。具體步驟為：①將甲苯、氫化鈉加入三頸燒瓶中攪拌均勻后升溫至１２０ ℃；②滴加鄰羥基苯乙酮和碳酸二甲酯（為提高產(chǎn)品收率，需嚴(yán)格控制滴加速度），滴加的同時(shí)保持小回流狀態(tài)至滴加結(jié)束，回流保溫約

１ ｈ；③將縮合產(chǎn)物倒入燒瓶?jī)?nèi)，加水，再加入鹽酸，調(diào)ｐＨ為５．５～６，攪拌１０ ｍｉｎ左右，靜置分層；④分離出水相溶液和有機(jī)層，水相用鹽酸酸化至ｐＨ １．５～２．０析出固體，所析出固體用冰水洗滌，干燥得到黃棕色固體。

１．３ 產(chǎn)物檢測(cè)

采用熔點(diǎn)測(cè)定、紅外光譜分析、核磁共振譜分析和核磁共振碳譜分析對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行定性檢測(cè)。

１．４ 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用正交試驗(yàn)考察反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、原料物質(zhì)的量之比（ｎ鄰羥基苯乙酮 ∶ ｎ碳酸二甲酯 ∶ ｎ氫化鈉）對(duì)４－羥基香豆素產(chǎn)率的影響，以確定合成的最佳工藝方案，正交試驗(yàn)因素與水平見表１。４－羥基香豆素產(chǎn)率＝４－羥基香豆素的實(shí)際產(chǎn)量／理論產(chǎn)量×１００％。

２ 結(jié)果與討論

２．1 產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果

熔點(diǎn)測(cè)定：產(chǎn)物ｍｐ為２０５．６～２０７．５ ℃，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［8］；紅外光譜分析結(jié)果為ＩＲ （cm－１）：３ ３９１～２ ５７７，３ ０６８，１ ６５０，１ ６００，１ ５５９，７５８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）， δ：１２．５８（ｂｒｓ， １Ｈ）； ７．７９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）； ７．６５ ～７．６０ （ｍ， １Ｈ）； ７．３６～７．３０ （ｍ， ２Ｈ）； ５．６０ （ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：１６６．０８，１６２．４０， １５３．９１，

１３３．１３， １２４．３３， １２３．６２， １１６．７８， １１６．２２， ９１．４１。由以上結(jié)果可知產(chǎn)物為４－羥基香豆素。

２．2 正交試驗(yàn)結(jié)果

正交試驗(yàn)結(jié)果見表２，各因素的極差分別為：反應(yīng)時(shí)間１２．１，原料物質(zhì)的量之比１１．２，反應(yīng)溫度１８．９，可見反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響最大，其次為反應(yīng)時(shí)間，原料物質(zhì)的量之比的影響最小。最佳試驗(yàn)組合為Ａ２Ｂ３Ｃ３，即反應(yīng)時(shí)間１．０ ｈ、原料物質(zhì)的量之比ｎ鄰羥基苯乙酮 ∶ ｎ碳酸二甲酯 ∶ ｎ氫化鈉＝１．０∶２．５∶１．０、反應(yīng)溫度１２０ ℃。結(jié)合極差分析結(jié)果，對(duì)重要因素反應(yīng)溫度選最佳水平，對(duì)次要因素如原料物質(zhì)的量之比，本著節(jié)約和方便的原則確定水平，選擇Ａ２Ｂ２Ｃ３為最佳方案，即反應(yīng)時(shí)間１．０ ｈ、原料物質(zhì)的量之比ｎ鄰羥基苯乙酮 ∶ ｎ碳酸二甲酯 ∶ ｎ氫化鈉＝１．０∶２．０∶１．０、反應(yīng)溫度１２０ ℃，在此條件下４－羥基香豆素的產(chǎn)率最高，為８６．６％，在此條件下進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，重復(fù)３次，所得產(chǎn)率分別為８５．５％，８６．５％，８６．３％。平均產(chǎn)率為８６．１％，具有良好的重現(xiàn)性。

３ 結(jié)論

通過(guò)Ｌ９（３）３正交試驗(yàn)對(duì)４－羥基香豆素合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果表明反應(yīng)溫度是影響４－羥基香豆素產(chǎn)率的最主要因素，最佳工藝條件為反應(yīng)時(shí)間１．０ ｈ、原料的物質(zhì)的量之比ｎ鄰羥基苯乙酮 ∶ ｎ碳酸二甲酯 ∶ ｎ氫化鈉＝１．０∶２．０∶１．０、反應(yīng)溫度１２０ ℃。在該條件下４－羥基香豆素的產(chǎn)率可達(dá)８６．６％。

參考文獻(xiàn)：

［１］ ＺＩＥＧＬＥＲ Ｆ， ＫＡＰＰＥ Ｔ， ＳＡＬＶＡＤＯＲ Ｒ． Ｓｙｎｔｈｅｓｅｎ ｖｏｎ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎ， ４４． Ｍｉｔｔ．： Ｅｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｄｅｓ Ｉｓａｔｉｎｓ［Ｊ］． Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ Ｆüｒ Ｃｈｅｍｉｅ／Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｎｔｈｌｙ，１９６３，９４（２）：４５３－４５９．

［２］ Ｈ?魻ＲＬＥＩＮ Ｕ． Ｚｕｒ ｋｅｎｎｔｎｉｓ ｄｅｒ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｌｉｎ－ｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ （Ｉ． Ｍｉｔｔｅｉｌ．）［Ｊ］． Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９５４，８７（４）：４６３－４７２．

［３］ ＪＵＲＤ Ｌ， ＫＩＮＧ Ａ Ｄ， ＭＩＨＡＲＡ Ｋ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ７－ｈｙｄｒｏｘｙ－ａｎｄ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ［Ｊ］． Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７０，２６（１１）： １２８１－１２８３．

［４］ ＪＡＭＫＨＡＮＤＩ Ｐ Ｓ， ＲＡＪＡＧＯＰＡＬ Ｓ， ＳＩＲＳＩ Ｍ． ４－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－ｔｈｉａｃｏｕｍａｒｉｎｓ．Ⅵ： Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ４－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－ｔｈｉａｃｏｕｍａｒｉｎｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］． Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｅｘｐｔｌ． Ｂｉｏｌ， １９６８（６）： ２２４－２２６．

［５］ ＨＥＲＭＯＤＳＯＮ Ｍ Ａ， ＢＡＲＫＥＲ Ｗ Ｍ， ＬＩＮＫ Ｋ Ｐ． Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｏｔｈｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｗａｒｆａｒｉｎ［Ｊ］． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７１，１４（２）：１６７－１６９．

［６］ 馬 虹．化學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)（Ⅱ）［Ｍ］．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，２００２．

［7］ ＪＵＮＧ Ｊ Ｃ， ＫＩＭ Ｊ Ｃ， ＰＡＲＫ Ｏ Ｓ． Ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｃｏｓｔ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ［Ｊ］． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９９９， ２９（２０）： ３５８７－３５９５．

［8］ ＫＡＬＩＮＩＮ Ａ Ｖ， ＤＡ ＳＩＬＶＡ Ａ Ｊ Ｍ， ＬＯＰＥＳ Ｃ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｏｒｔｈｏ ｍｅｔａｌａｔｉｏｎ－ｃｒｏｓｓ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｌｉｎｋｓ． Ｃａｒｂａｍｏｙｌ ｒｅｎｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｋｅｒ－ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ． Ｒｅｇｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ［Ｊ］． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９（２８）：４９９５－４９９８．