正交試驗優化4-羥基香豆素合成工藝

摘要：以鄰羥基苯乙酮與碳酸二甲酯為原料，氫化鈉為縮合劑合成４－羥基香豆素。通過正交試驗考察反應溫度、反應時間和原料物質的量之比對４－羥基香豆素的影響，結果表明３因素中反應溫度對４-羥基香豆素的影響最大，原料物質的量之比的影響最小，最佳反應條件為反應時間１．０ ｈ、原料物質的量之比ｎ鄰羥基苯乙酮 ∶ ｎ碳酸二甲酯 ∶ ｎ氫化鈉＝１．０∶２．０∶１．０、反應溫度１２０ ℃。在該條件下４－羥基香豆素的產率可達８６．６％。

關鍵詞：４－羥基香豆素；合成；正交試驗

中圖分類號：Ｏ６２５．４５ 文獻標識碼：Ａ 文章編號：0439－８114（２０11）23－4932-02

Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ４－Ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ by Orthogonal Test

ＺＨＵ Ｐｉｎｇ－hｕａ１，２，Ｃｈｅｎ Ｗｅｎ－bｉｎ２，ＣＨＥＮ Ｌｉａｎ－fｅｎｇ２

（１．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｍａｒｉｎｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００１， Ｊｉａｎｇｓｕ， Ｃｈｉｎａ；

２． Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５， Ｊｉａｎｇｓｕ， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｕｓｉｎｇ ２－ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ ａｎｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ａｓ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ ａｓ ｃａｔａｌｙｔｉｃ． Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｔｅｓｔ ｗａｓ ａｄｏｐｔｅｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ， ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｒｅａｃｔａｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｆａｃｔｏｒｓ， ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｈａｄ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｗｈｉｌｅ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｒｅａｃｔａｎｔｓ ｈａｄ the ｌｅｓｔ ｅｆｆｅｃｔ． Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍｕｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ， ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ， １．０ ｈ； ｎ２－ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ∶ ｎｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ∶ ｎｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ＝１．０∶２．０∶１．０； Rｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ， １２０ ℃． Ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅｓｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｗａｓ ８６．６％．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ； ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｔｅｓｔ

４－羥基香豆素是香豆素類化合物中應用最為廣泛的一種農藥、醫藥中間體，可用于生產雙香豆素、香豆素乙醋，新抗凝、華法凝等抗凝血藥物［１，２］，也是一些殺鼠藥，如滅鼠靈、氯滅鼠靈、克滅鼠、澳敵隆等的中間體。其中澳敵隆是第二代抗凝血型殺鼠劑，它在美國滅鼠劑市場中已占３０％以上［３－５］。但４－羥基香豆素產率很低，本試驗采用Ｌ９（３）３正交試驗研究各因素對其合成的影響，從而找出最佳的合成工藝條件［６］。

１ 材料與方法

１．１ 主要試劑及儀器

鄰羥基苯乙酮、碳酸二甲酯、氫化鈉、甲苯和鹽酸等試劑均為分析純，購自上?；瘜W試劑有限公司。紅外光譜儀（天津市港東科技發展有限公司）、數字熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）、ＡＶ４００ ＮＭＲ核磁共振波譜儀（Ｂｒｕｋｅｒ公司）。

１．２ ４－羥基香豆素的合成

以鄰羥基苯乙酮和碳酸二甲酯為原料、氫化鈉為縮合劑反應合成４－羥基香豆素（圖１）［７］。具體步驟為：①將甲苯、氫化鈉加入三頸燒瓶中攪拌均勻后升溫至１２０ ℃；②滴加鄰羥基苯乙酮和碳酸二甲酯（為提高產品收率，需嚴格控制滴加速度），滴加的同時保持小回流狀態至滴加結束，回流保溫約