抗感染藥新品及開發(fā)動向

中圖分類號：R978 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)10-0517-02

據(jù)報道，全球治療肺結(jié)核、肺炎、尿路感染、非典型支氣管炎、腮腺炎、鼻竇炎和中耳炎這7種疾病的抗菌藥物市場將以1.5%的年均增長率增長，至2015年達(dá)到116億美元，而全球整個抗菌藥物的市場規(guī)模屆時將達(dá)403億美元。盡管全球抗菌藥物市場將持續(xù)增長，但其長期仍會受到兩個問題的困擾：病原體的耐藥性和通用名藥的市場競爭。

近年上市的抗感染藥新制劑涉及咀嚼片、預(yù)混合注射液、外用混懸液、乳膏和吸入劑等，正在開發(fā)的重要抗感染藥有抗肝炎藥、抗艾滋病藥及其復(fù)方制劑等。

1口服制劑

口服制劑的發(fā)展方向是服用方便、提高療效和改善患者的依從性。

1.1咀嚼片

印度Lupin制藥公司的頭孢克肟咀嚼片（商品名：Suprax）已在美國獲準(zhǔn)上市，劑量規(guī)格：頭孢克肟100、150和200 mg/片。本品尤其適合兒童服用。

1.2控釋片

勃林格殷格翰姆公司的奈韋拉平400 mg控釋片（商品名：Viramune XR）新近獲準(zhǔn)上市，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥合用治療成人艾滋病毒感染。Ⅲ期臨床研究顯示，奈韋拉平控釋片一日1次服用400 mg與奈韋拉平普通片一日2次、每次服用200 mg的療效相當(dāng)。

2注射劑

采用專利技術(shù)開發(fā)新品，以方便用藥和（或）縮短治療時間。

2.1萬古霉素預(yù)混合注射液

萬古霉素是用于治療耐甲氧西林葡萄球菌和（或）青霉素過敏者嚴(yán)重感染的一種抗生素，百特國際公司先前銷售的是瓶裝濃注射液，新近又添加了使用專有Galaxy容器裝的即用型注射液，以方便臨床用藥。劑量規(guī)格：萬古霉素500 mg/100 ml、750 mg/150 ml和1 000 mg/200 ml。

2.2達(dá)托霉素凍干粉針

Cubist制藥公司新上市了供快速靜脈注射用的達(dá)托霉素凍干粉針（商品名：Cubicin），一日1次2 min靜脈注射治療由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌等引起的復(fù)雜性皮膚感染。而在2003年，達(dá)托霉素僅獲準(zhǔn)30 min靜脈滴注用藥。新品劑量規(guī)格：達(dá)托霉素500 mg/瓶，注射前以0.9%氯化鈉溶液10 ml復(fù)溶至50 mg/ml。

達(dá)托霉素的作用機(jī)制不同于其它任何抗生素，系與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合引起細(xì)胞膜電位去極化，使DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成受阻而最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡的。

2.3頭孢羅林酯（ceftaroline fosamil）注射用粉針

Forest公司產(chǎn)品（商品名：Teflaro），用于治療成人社區(qū)肺部細(xì)菌感染（CABP）和急性皮膚及皮膚軟組織細(xì)菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）感染（ABSSSI）。劑量規(guī)格：頭孢羅林酯400和600 mg/瓶。

本品為頭孢菌素類抗生素，通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁發(fā)揮作用。在＞18歲患者中進(jìn)行的4項（治療CABP和ABSSSI各2項）Ⅲ期臨床試驗評價了頭孢羅林酯的安全性和有效性。其中，在治療CABP研究中，1 231例患者分別接受頭孢羅林酯或頭孢曲松治療。以開始治療后第4 d時的肺炎體征和癥狀改善為指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示頭孢羅林酯的療效與頭孢曲松相當(dāng)。在ABSSSI研究中，1 396例患者分別接受頭孢羅林酯或萬古霉素加氨曲南治療。以開始治療后第3 d時停止損傷的擴(kuò)散和不發(fā)熱為指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示頭孢羅林酯的療效與萬古霉素加氨曲南相當(dāng)。

3外用制劑

關(guān)注兒童用藥，開發(fā)了多個外用藥新制劑。

3.1多殺菌素（spinosad）外用混懸液

ParaPRO公司的0.9%多殺菌素外用混懸液（商品名：Natroba），用于治療≥4歲患者的頭虱感染。

本品系外用藥制劑，僅可用于患者頭皮和頭發(fā)上，為處方藥。兩項多中心、隨機(jī)、對照臨床試驗確立了0.9%多殺菌素外用混懸液的安全性和有效性。共有552例患者接受了Natroba的治療。如1周后還見有活頭虱，再進(jìn)行第2次治療。在用Natroba進(jìn)行最后1次治療后第14 d無頭虱者的比例為86%，而對照組為44%。Natroba的常見不良反應(yīng)是眼和皮膚紅腫或刺激。

Natroba用于＜4歲患者的安全性尚未建立，故不可用于這些患者、尤其是不可用于嬰兒。本品含有苯甲醇，局部用于＜6個月齡嬰兒皮膚時會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)、甚至可能導(dǎo)致死亡。

3.2復(fù)方氫化可的松/阿昔洛韋乳膏

Medivir公司產(chǎn)品（商品名：Lipsovir），用于早期治療成人和＞12歲兒童的復(fù)發(fā)性唇皰疹以減少唇皰疹的發(fā)生和縮短治愈時間。與其它唇皰疹治療藥一樣，本品在美國也為處方藥。

4吸入劑

第一三共公司采用Hovione公司的TwinCaps干粉吸入器制成的辛酸拉尼米韋水合物（laninamivir octanoate hydrate）20 mg干粉吸入劑（商品名：Inavi），用于治療A和B型流感病毒感染。

Hovione公司為本品專門開發(fā)了TwinCaps吸入器，可將長效神經(jīng)氨酸酶抑制劑辛酸拉尼米韋直接釋入流感患者感染的呼吸道中，單次吸入治療的療效與奧塞米韋口服5 d治療結(jié)果相當(dāng)。TwinCaps吸入器不僅設(shè)計得小巧，且容易使用。

5研發(fā)后期中的重要抗感染藥

已有多個抗丙型肝炎和抗艾滋病等病毒感染治療藥物及其復(fù)方制劑遞交了上市申請或進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗階段，其中有些很可能在日后成為暢銷藥物。

5.1波塞瑞韋（boceprevir）

默克公司開發(fā)的口服丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑，用于聯(lián)合聚乙二醇化干擾素加利巴韋林治療慢性丙型肝炎。

據(jù)預(yù)測，至2014年，全球丙型肝炎病毒感染者將增加到2.2億人，相應(yīng)的治療藥市場可達(dá)80億美元。波塞瑞韋膠囊（商品名：Victreli）已于2011年5月中旬獲得美國FDA批準(zhǔn)，未來有望成為年銷售額超過20億美元的“超級暢銷”藥物。

5.2塞紅霉素（cethromycin）

原由雅培公司開發(fā)的一日1次用酮內(nèi)酯類抗生素，后轉(zhuǎn)讓給先進(jìn)生命科學(xué)公司進(jìn)一步開發(fā)，2008年10月初遞交了用于治療輕至中度社區(qū)獲得性肺炎的上市申請。

5.3替拉瑞韋

Vertex公司與強(qiáng)生公司聯(lián)合開發(fā)的丙型肝炎病毒NS 3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑替拉瑞韋片（商品名：Incivek）已于2011年5月下旬獲得美國FDA批準(zhǔn)。

一項Ⅲ期臨床試驗顯示，替拉瑞韋對治療早期就有應(yīng)答的慢性丙型肝炎患者的作用顯著，大部分患者的治療時間能較常規(guī)治療方案縮短一半。據(jù)預(yù)測，替拉瑞韋獲準(zhǔn)上市后，其2013年的銷售額即可達(dá)25億美元。

5.4復(fù)方依特格韋（elvitegravir）/恩曲他濱/可比西他（cobicistat）/替諾福韋酯片

依特格韋的療效遜于雷特格韋，但Gilead科學(xué)公司將4種藥組成復(fù)方制劑（商品名：the Quad），以期建立起1片“雞尾酒療法”的金標(biāo)準(zhǔn)。本品正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，預(yù)計2013年可上市，未來有可能成為“超級暢銷”藥物。

5.5復(fù)方替諾福韋酯/恩曲他濱/鹽酸利匹韋林（rilpivirine hydrochloride）片

Gilead科學(xué)公司與強(qiáng)生公司聯(lián)合開發(fā)的產(chǎn)品，2011年2月再次向美國FDA遞交了上市申請，用于治療成人艾滋病毒感染。臨床試驗結(jié)果顯示，使用本品治療與同時分服替諾福韋酯、恩曲他濱和鹽酸利匹韋林達(dá)到的血藥濃度相當(dāng)。預(yù)計復(fù)方替諾福韋酯/恩曲他濱/鹽酸利匹韋林片可于2012年獲準(zhǔn)上市，未來有可能成為年銷售額超過10億美元的暢銷藥物。

6疫苗的開發(fā)

盡管開發(fā)艾滋病等病毒疫苗屢遭失敗，但研究人員仍在努力。

6.1艾滋病疫苗

開發(fā)艾滋病疫苗一直是研究人員追求的目標(biāo)。目前，Crucell、葛蘭素史克、Mymetics和諾華等公司的艾滋病疫苗都在進(jìn)行I期臨床試驗，而Bavarian Nordic公司的MVA-BN艾滋病疫苗則已進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗階段。

6.2耐甲氧西林金黃色葡萄球菌疫苗

默克公司的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌疫苗V710正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗。本品由Intercell公司轉(zhuǎn)讓，基于幾乎所有類型的金黃色葡萄球菌抗原，有望成為抗“超級細(xì)菌”的第一個疫苗。對200例晚期腎病血液透析患者（處于感染的高危狀態(tài)）進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果確認(rèn)，V710能夠誘發(fā)持續(xù)的免疫性。此外，葛蘭素史克公司的PentaStaph疫苗正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗。預(yù)計至2020年，此類疫苗的銷售額可達(dá)6.5億美元。

6.3肝炎疫苗

所有肝炎病毒感染均會攻擊和損傷肝臟，導(dǎo)致肝硬化、甚至肝癌。Intercell公司和葛蘭素史克公司正在聯(lián)合開發(fā)丙型和戊型肝炎疫苗，預(yù)計這兩種肝炎疫苗的銷售額未來可達(dá)23億美元。

（收稿日期：2011-04-16）