免疫是生命的必需

　　2011年10月3日上午，瑞典卡羅林斯卡醫學院諾貝爾生理學或醫學獎評審委員會宣布，將2011年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國的布魯斯?博伊特勒（Bruce Beutler）、法國的朱爾斯?霍夫曼（Jules Hoffmann）和加拿大的拉爾夫?斯坦曼（Ralph Steinman），以表彰他們在免疫學領域取得的研究成果。斯坦曼獲得總共1000萬瑞典克朗(約合146萬美元)獎金的一半，而博伊特勒和霍夫曼分享獎金的另一半。
　　
　　獲獎者的成果
　　
　　博伊特勒現在供職于美國加利福尼亞州拉尤拉市的斯克利普斯研究所，霍夫曼在法國的斯特拉斯堡大學工作，斯坦曼任職于美國紐約市的洛克菲勒大學，遺憾的是他于2011年9月30日去世，享年68歲。
　　諾貝爾生理學或醫學獎評委會認為，博伊特勒和霍夫曼揭示了人體天然的免疫系統，即人體的第一道抗御病原微生物的防線是如何被激活而發揮作用的。而斯坦曼的貢獻在于發現了樹突細胞激活免疫T細胞的功能。
　　霍夫曼出生于盧森堡，但是在法國從事醫學研究，他發現一種被稱為Toll的基因參與了果蠅胚胎發育，同時也在構建果蠅的防御病毒和真菌的先天性免疫中扮演了關鍵角色。如果沒有Toll基因，果蠅就會死于病菌的感染。1996年，他與其同事把這一研究結果發表于《細胞》雜志。
　　兩年后，博伊特勒在《科學》雜志上發表了一項類似的研究結果。他的研究團隊發現了另一種類似Toll基因的突變基因，稱為toll樣受體(TLR)基因，它編碼的蛋白稱為toll樣受體蛋白，這種蛋白在小鼠天然的免疫系統中同樣起著重要作用。這些發現提示，在遭遇病原微生物時，哺乳動物和果蠅會使用相似的分子來激活體內天然的免疫系統。這也意味著，toll樣受體是天然免疫系統的感應器，是它們啟動了天然免疫反應。
　　這些發現迅速擴大了對toll樣受體的研究，以及后來的適應性免疫（又稱獲得性免疫）研究。后者是免疫系統的第二道防線，這道防線會集中火力消滅已被感染的細胞和病原菌，消除它們對人體健康的威脅。
　　斯坦曼出生于加拿大，后來到美國洛克菲勒大學工作并領導該大學的免疫學和免疫疾病研究中心。1973年，斯坦曼和其研究小組在小鼠脾臟（免疫系統的組成部分）中發現了一種新類型的細胞，因其細胞膜伸出許多類似于神經細胞的樹突，斯坦曼為其起名樹突細胞。后來，斯坦曼又證明這些樹突細胞可以激活免疫系統的T細胞以瞄準特異的病原微生物，并且闡明了獲得性免疫是如何啟動的機理。
　　
　　免疫系統的第一道防線
　　
　　研究人員在不同的動物和人身上陸續發現了類似的Toll受體，即Toll樣受體（TLR）?；舴蚵l現Toll樣受體在果蠅對抗真菌感染的免疫過程中起了重要作用，因為它能調控抗真菌多肽果蠅霉素的合成，而果蠅霉素能讓果蠅對抗真菌感染。這種抗感染的功能首先要歸功于Toll樣受體識別病原微生物的能力。
　　越來越多的研究發現Toll樣受體是一個大家族，迄今在哺乳動物及人類中已經發現的Toll樣受體家族成員有13個。其中TLR1～TLR9是人類與老鼠共有，TLR10似乎只在人類中有功能，而TLR11～TLR13為小鼠所特有。現在，人們了解得比較清楚的有TLR2、TLR4、TLR5和TLR9。人的TLR家族基因分別定位在4號染色體(TLR1、2、3、6、10)，9號染色體(TLR4)，1號染色體(TLR5)，3號染色體(TLR9)，10號染色體(TLR7、8)。而且，Toll樣受體可以分布在20多種細胞上，這些細胞也稱為抗原遞呈細胞，因為它們通過Toll樣受體能感知入侵的外來微生物以及機體內變異的細胞，如癌細胞，從而啟動免疫反應。
　　例如，博伊特勒發現TLR4能夠探測到細菌脂多糖的存在，從而促發免疫系統抗御細菌，稱為免疫應答。博伊特勒等人同時發現，如果小鼠中的TLR4突變而喪失功能，小鼠就不會識別脂多糖和對脂多糖起反應。除了細菌本身和細菌的脂多糖，細菌身上的其他物質，如鞭毛蛋白、非甲基化DNA、透明質酸酶、硫酸肝素、纖維蛋白原、酵母多糖、脂蛋白、脂肽、肽聚糖和酵母多糖等（統稱為抗原，也稱為Toll樣受體的配體），都能夠激發宿主（人）免疫應答。
　　由于Toll樣受體扮演著免疫應答感應器的角色，它首先起到的是免疫監視和識別的作用，每種TLR可識別不同的一類抗原，也就構成了監視與識別各種不同的病原相關分子模式（PAMP)；其次Toll樣受體可抗御和限制病原菌對宿主的傷害；最后Toll樣受體也參與獲得性（適應性）免疫反應，盡管這種反應主要是由樹突細胞所引發的。
　　例如，L型細菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌和鼠傷寒沙門菌等都具有鞭毛蛋白，而TLR5正是根據鞭毛蛋白來識別這些細菌，并起到抑制這些細菌的作用。而TLR3能特異性地識別病毒復制的中間產物雙鏈核糖核酸，從而激活核轉錄因子（NF-кB）和β干擾素（IFN--β）前體。核轉錄因子是由二聚體構成的轉錄因子家族，具有調控炎癥、免疫、創傷愈合、有利細胞生存等作用。而干擾素是一類分泌性蛋白，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調節功能。由于TLR3能識別某些入侵人體的病毒的雙鏈核糖核酸，從而可以激活核轉錄因子和各類干擾素來抗御病毒，也就起到了免疫作用。
　　如果一個人因外傷受到感染，體內的單核巨噬細胞、樹突細胞等抗原遞呈細胞在膜表面的TLR就會感受入侵病原的相關分子，會識別是葡萄球菌還是鏈球菌，抑或是銅綠假單胞菌入侵人體，然后把信息傳導到細胞核內活化核轉錄因子，啟動核內相關基因，轉導出相應的信使核糖核酸，從而合成白介素1、6、8、12，α腫瘤壞死因子（TNF-α）和γ干擾素（IFN-γ）等細胞因子并釋放到細胞外，引起粒細胞、巨噬細胞趨化聚集，毛細血管通透性增高，淋巴細胞浸潤等，發揮攻擊和消滅入侵病菌的免疫應答。
　　Toll樣受體啟動的免疫效應同樣可以參與獲得性（適應性）免疫反應。例如，Toll樣受體可以活化樹突細胞，再由樹突細胞啟動獲得性免疫過程。
　　
　　免疫系統的第二道防線
　　
　　免疫系統的第二道防線是由斯坦曼首先發現的，即樹突細胞被抗原激活而產生的獲得性免疫應答。
　　樹突細胞分布在人體外周組織和器官中，像哨兵一樣對身體進行警戒，但是，它們處于非成熟狀態，需要通過吞噬抗原并加工處理抗原后，才可以分化成熟，同時發生遷移，由外周組織通過淋巴管和血液循環進入次級淋巴器官，然后激發T細胞產生免疫應答。
　　樹突細胞啟動的第二道免疫防線不僅可以抗御多種病原微生物的感染，而且在今天產生了一種新的可以抗御癌癥的療法，即癌癥的免疫療法。斯坦曼本人患癌也采用了由樹突細胞研制的治療性疫苗進行治療，這類疫苗可以調動人體免疫系統對腫瘤發起攻擊。同時，斯坦曼和霍夫曼、博伊特勒的發現所開啟的更多研究成果也有助于治療其他一些炎性疾病，如風濕性關節炎等。
　　樹突細胞是最強大的抗原遞呈細胞，現在的癌癥治療性疫苗就是利用樹突細胞來研制，稱為樹突細胞疫苗。由樹突細胞制成的治療前列腺癌的疫苗Provenge已于2010年4月被美國食品和藥物管理局批準用于臨床試驗治療。
　　樹突細胞被致病抗原，例如腫瘤抗原激活后，可以促進特異性的T細胞來殺死腫瘤細胞。例如，Provenge疫苗的研制首先是，把人體中的樹突細胞分離和提取出來，在體外把它們暴露于一種叫做前列腺酸性磷酸酶的癌癥相關蛋白中，使樹突細胞致敏。然后把這些致敏樹突細胞回輸到病人體內，這時致敏樹突細胞就會引發機體產生特異性細胞毒性T細胞（CTL），有針對性地殺滅前列腺癌細胞。
　　但是，由于每個人的樹突細胞是不同的，因此抗癌的樹突細胞疫苗需要為每個病人單獨定制，這也造成了治療費用較為昂貴。
　　
　　用自己的發現治療自己的癌癥
　　
　　利用樹突細胞研制的疫苗不只是能治療前列腺癌，還可以治療其他癌癥，如神經膠質瘤。美國《臨床腫瘤雜志》最近發表的一篇論文指出，在接受樹突細胞疫苗治療神經膠質瘤的22名病人中，有9人在1年后仍然存活，而且病情沒有惡化。
　　2007年，斯坦曼被診斷出患了胰腺癌后，他就意識到自己可以充當一名先行者，用自己發現的樹突細胞研制的疫苗來治療自己的癌癥。斯坦曼試用的一些實驗性療法中有兩種就是樹突細胞疫苗治療。阿哥斯治療公司為斯坦曼個性化地設計了一種樹突細胞疫苗以治療他的胰腺癌。
　　同時，斯坦曼也尋求另一種樹突細胞疫苗GVAX進行治療。人體中有一種粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，可以刺激巨噬細胞和樹突細胞等抗原遞呈細胞增殖、分化和成熟。用GM-CSF基因修飾腫瘤細胞之后，可以成為一種樹突細胞疫苗，稱為GVAX腫瘤疫苗。GVAX腫瘤疫苗經放射線滅活后注射到患者腫瘤周圍，可分泌GM-CSF，以增加局部的炎性反應，從而吸引大量多核細胞、巨噬細胞和樹突細胞等聚集浸潤。這些細胞能吞噬疫苗注射局部的腫瘤細胞。試驗表明，GVAX腫瘤疫苗對前列腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟腫瘤及黑素瘤都具有抗癌活性。
　　因此，由斯坦曼等人發現的樹突細胞啟動的機體第二道免疫防線在未來可以發展成一種全新的副作用最小的療法——免疫療法。
　　盡管斯坦曼接受樹突細胞疫苗治療有一定療效并延長了壽命，但因其癌癥比較特殊，加上樹突細胞疫苗還處于實驗階段，因而療效并不特別顯著。斯坦曼在諾貝爾獎評委會宣布其獲得本年度生理學或醫學獎的前三天去世。盡管這是一種巨大的遺憾，但他和博伊特勒、霍夫曼以及其他研究人員所發現和揭示的免疫系統的奧秘未來必將造福于更多的病人，而不只是癌癥病人。
　　【責任編輯】張田勘