清瘟解毒湯聯合常規治療對熱毒壅滯型細菌性膿毒血癥患者的臨床療效

林瑤瑤， 林先萍， 霍娟勇*

(1.海南省中醫院，海南 ?？?570000；2.海南醫學院第一附屬醫院，海南 海口 570102)

細菌性膿毒血癥是一種由細菌感染引起的感染性疾病，表現為白細胞(WBC)、中性粒細胞、降鈣素原(PCT)水平顯著升高，嚴重時可發展為多臟器功能衰竭及彌散性血管內凝血而危及生命，其發病率為3%，臨床治療難度大，死亡率高達30%，已成為ICU、感染科、呼吸科患者的常見死亡原因[1]?；颊咄嬖谘装Y反應，受到血管內皮功能損傷、氧化應激失衡等因素影響，機體形成復雜的炎癥網絡，故控制炎癥風暴有助于促進病情康復，降低并發癥發生率[2]。研究表明，細菌性膿毒血癥死亡的患者中約有10%死于早期難以控制的感染，該階段機體內炎癥反應不斷加強，隨著病情發展可進入免疫抑制期，導致免疫力降低，使原發感染難以控制，甚至引起二次感染，導致死亡率顯著提高[3]。

頭孢哌酮舒巴坦是目前應用較普遍的復合制劑，具有較強的抗菌作用，但單用效果有限[4]。中醫認為，外感邪毒、郁久化熱、熱毒積聚是細菌性膿毒血癥發病的關鍵，臨床證型以熱毒壅滯型多見[5]。清瘟解毒湯是海南省中醫院治療細菌性膿毒血癥的常用方，由黃連解毒湯、犀角地黃湯調整而來，具有清熱解毒、疏散風熱、涼血消腫功效，本研究考察該方聯合常規治療對熱毒壅滯型患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年12月至2020年4月就診于海南省中醫院的94例熱毒壅滯型細菌性膿毒血癥患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組47例。其中，對照組男性25例，女性22例；年齡35～75歲，平均年齡(49.27±5.81)歲；體質量54～94 kg，平均體質量(72.04±6.15)kg；病程4～39 h，平均病程(18.61±2.93)h；基礎病尿路感染16例，重癥肺炎20例，肝膿腫7例，重癥胰腺炎4例，而觀察組男性26例，女性21例；年齡33～74歲，平均年齡(48.64±5.38)歲；體質量55～93 kg，平均體質量(71.46±5.62)kg；病程5～43 h，平均病程(18.19±2.63)h；基礎病尿路感染15例，重癥肺炎19例，肝膿腫6例，重癥胰腺炎7例，2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究經醫院倫理委員會審核(編號20171006)。

1.2 診斷標準 參考文獻[6-7]報道，(1)患者發熱、寒戰，有咳嗽咳痰、尿頻尿急、腹瀉等癥狀，休克時血壓降低、少尿，病情嚴重時存在意識障礙；(2)WBC、CRP、PCT水平顯著升高，符合細菌感染癥狀；(3)標本培養提示陽性；(4)中醫辨證符合熱毒壅滯型，患者發熱，口干，氣促，食欲降低，尿黃，大便秘結，舌紅苔黃厚燥，脈弦數。

1.3 納入標準 (1)符合“1.2”項下診斷標準；(2)年齡18～75歲；(3)近期未接受其他臨床研究；(4)尚未出現休克表現；(5)患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)對受試藥物過敏；(2)出現多臟器功能衰竭；(3)昏迷不能進食；(4)妊娠期婦女；(5)預計生存時間不足2周；(6)精神障礙不能溝通。

1.5 治療手段 對照組采用常規治療，包括頭孢哌酮舒巴坦(美國輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20057403，2.00 g/支，批號20170903、20180605、20190304、20191208)經驗性抗感染，每12 h 1次，每次4 g，靜脈滴注，根據患者病情予以吸氧、早期體液復蘇、營養支持。觀察組在對照組基礎上加用清瘟解毒湯，組方藥材黃連6 g、黃芩10 g、黃柏10 g、水牛角30 g(先煎)、生石膏30 g、銀花20 g、生地黃15 g、連翹10 g、大黃10 g、知母10 g、赤芍10 g、太子參10 g、生甘草3 g，咳嗽咳痰者，加桔梗10 g；腹瀉者，加葛根15 g；乏力者，加黃芪15 g；惡心嘔吐者，加姜半夏10 g，由醫院中藥房統一提供，每天1劑，每劑按標準煎煮法取汁300 mL，分上、下午2次服用，每次150 mL。2組均連續治療2周。

1.6 指標檢測 (1)采用ELISA法檢測血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)、膽堿酯酶(CHE)水平，相關試劑盒分別由上海酶聯生物科技有限公司、德國西門子公司提供；(2)采用流式細胞儀檢測自然殺傷細胞(NK細胞)、CD4+/CD8+細胞，并記錄凝血酶原時間(PT)；(3)采用BS-490全自動生化分析儀(邁瑞醫療器械公司)檢測血清肌酸激酶同工酶(CKMB)、肌酐(Scr)、谷丙轉氨酶(ALT)水平，均由同一名工作5年以上的醫師按相關說明書統一進行；(4)采用BC5000血常規分析儀(邁瑞醫療器械公司)檢測WBC水平，酶聯免疫熒光法檢測PCT水平，ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；(5)檢測全身感染相關器官功能障礙評分(SOFA)[8]，總分0～24分，分值越高，預后越差；(6)檢測多功能器官障礙綜合征(MODS)、彌漫性血管內凝血(DIC)發生率。

1.7 臨床療效 按照文獻[7]報道，(1)治愈，治療后無發熱，WBC、CRP、PCT水平恢復正常；(2)顯效，治療后無發熱，WBC、CRP、PCT水平降低50%以上，但仍未恢復正常；(3)有效，治療后仍有發熱，WBC、CRP、PCT水平降低50%以下；(4)無效，治療后癥狀、體征、實驗室指標均未改善?？傆行?[(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

2 結果

2.1 血清CKMB、Scr、ALT水平 由表1可知，治療后，2組血清CKMB、Scr、ALT水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)。

表1 2組血清CKMB、Scr、ALT水平比較

2.2 血清TGF-β1、CHE水平及SOFA評分 由表2可知，治療后，2組血清TGF-β1、CHE水平及SOFA評分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)。

表2 2組血清TGF-β1、CHE水平及SOFA評分比較

2.3 血清WBC、PCT、TNF-α水平 由表3可知，治療后，2組血清WBC、PCT、TNF-α水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)。

表3 2組血清WBC、PCT、TNF-α水平比較

2.4 血清NK細胞、PT、CD4+/CD8+ 由表4可知，治療后，2組血清NK細胞、CD4+/CD8+升高(P<0.05)，PT降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)。

表4 2組血清NK細胞、PT、CD4+/CD8+比較

2.5 臨床療效 由表5可知，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

表5 2組臨床療效比較[例(%)，n=47]

2.6 并發癥發生率 由表6可知，觀察組MODS、DIC發生率低于對照組(P<0.05)。

表6 2組并發癥發生率比較[例(%)，n=47]

3 討論

膿毒血癥是一種由創傷、感染、燒傷等因素引起的嚴重并發癥，細菌感染引起的全身性炎性風暴是發病關鍵，其間常存在血管內皮受損、免疫損傷、氧化應激失衡，互為影響，導致病情向復雜嚴重的方向發展。因此，快速控制感染以減輕炎癥反應是臨床治療的關鍵[9]。

細菌致膿毒癥的發病機制、發生發展及預后與炎癥細胞分泌的炎癥因子緊密相關，其中PCT是目前發現的最重要炎癥因子之一，生理情況下血液中其水平極低，而受到嚴重細菌感染時肝臟、脾臟會在短期內快速分泌該因子[10]。研究表明，除PCT外，與細菌致膿毒血癥相關的炎癥因子TNF-α也可作為膿毒血癥病情發生及預后評估的標志物，患者體內其水平升高，可刺激T細胞產生，從而加重炎癥反應[11]。促炎性因子水平升高后，可影響臟器細胞線粒體功能，影響正常能量代謝，引起機體全身或局部免疫反應，攻擊免疫器官，使免疫力降低，血管內皮功能損傷，機體呈現高凝狀態，誘發微血栓形成[12-13]，其中TGF-β1是常見的多效性細胞因子，是目前被公認的致纖物質，也參與炎癥反應[14]。WBC是人體免疫系統的重要組成部位，可以殺滅外來細菌、病毒或其他病原體，細菌感染時其水平異常升高[15]。本研究結果顯示，治療后觀察組PCT、TNF-α、WBC、TGF-β1水平明顯低于對照組，表明清瘟解毒湯治療細菌性膿毒血癥時具有抗炎、抗感染的作用。

細菌性膿毒血癥患者體內大量分泌內毒素，而且嚴重感染時機體處于應激狀態，營養代謝處于負氮平衡，導致免疫功能被抑制[16]。CD8+T、CD4+T穩定是維免疫功能的保障，CD4+/CD8+越高，免疫力越強[17]。NK在抗病毒、抗細菌的防御中發揮著重要作用，其功能損傷有助于潛伏病毒的重新激活[18]。本研究結果顯示，治療后觀察組CHE、CD4+/CD8+、NK細胞高于對照組，表明清瘟解毒湯可提高免疫功能，具有抗細菌、抗病毒作用，從而有效治療細菌性膿毒血癥。

中醫認為，細菌性膿毒血癥是由外感六淫、熱毒內蘊所致，發病初期病位尚在衛氣分，隨著病情發展熱邪入營血分；本研究認為，對于細菌性膿毒血癥及重癥細菌性膿毒血癥患者而言，熱毒仍以氣分為主，治療當以清熱解毒為主，佐以涼血散瘀，標本兼顧。清瘟解毒湯具有清熱解毒、涼血散瘀功效，方中黃連、黃芩、黃柏功效清熱解毒、燥濕，其中黃連善于清中焦熱邪，黃芩、黃柏則分別善于治療上焦、下焦熱邪，三者合為君藥；生石膏功效清熱瀉火、生津退熱，水牛角功效清熱涼血、散瘀消腫，生地黃功效涼血止血、清熱、清解血分之熱，加強水牛角功效，銀花、連翹功效疏風清熱、解毒消腫，兩者合用以促進熱邪從衛氣分而解，合為臣藥；知母功效滋陰潤燥，太子功效益氣健脾且善于清補，使補而不熱，赤芍功效涼血散瘀、消腫，與生地黃合用起到協同作用；大黃功效清熱解毒、涼血散瘀，使熱邪從下焦而解，起釜底抽薪功效，合為佐藥；生甘草清熱解毒，調和諸藥，為使藥。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，治療后觀察組SOFA評分、MODS發生率、DIC發生率低于對照組，表明清瘟解毒湯安全有效，其作用機制較復雜，主要包括以下幾個方面[19-21]：(1)降低TNF-α等促炎性因子水平，減輕炎癥反應；(2)提高免疫力，改善免疫功能；(3)保護各臟器功能，降低并發癥發生率，改善預后。

綜上所述，清瘟解毒湯聯合常規治療可促進細菌性膿毒血癥患者感染康復，減輕炎癥反應，提高免疫力，保護臟器功能，降低嚴重并發癥發生率，本研究能為臨床醫師選擇相關治療方案提供依據。