退燒藥是怎么發現的

　　我曾經和一位名老中醫的兒子，在電視上就如何驗證藥物的療效做過辯論。據他說，他家祖傳的絕招是治療“不明高熱”：“有不明高熱的病人送到我家來，包你第二天就退燒。”中醫并不知道發燒的真正原因，對他們來說發燒都屬于“不明高熱”。事實上，發燒本身并不是病，而是生病的癥狀。發燒都是有原因的，最常見的原因是病菌、病毒感染。在病原體入侵時，體溫升高能加速某些免疫反應，反而有助于身體的康復。
　　
　　所以應該是找出發燒的病因，消除病原，而不是簡單地強行退燒。很多感染，特別是病毒感染，都能靠人體自身的免疫力抵抗過去，發燒一兩天，免疫系統把病毒殺得差不多了，體溫也就降下來了。此前如果碰巧服用了某種藥物，當然就覺得其退燒效果非常靈。
　　
　　當然，如果體溫過高對身體也是有害的。高燒（肛門溫度高于41攝氏度）會很危險，必須立即采取手段讓體溫下降。但人們總是覺得一旦發燒就不得了，即使還沒到高燒的地步，也總想馬上就把燒退下來。古人對發燒更是如臨大敵，畢竟他們已見過太多的病人，是在發燒中去世的，不知道是病菌、病毒殺人，而以為是“不明高熱”殺人。所以，大概自有文明以來，人類尋找退燒藥的努力就開始了。
　　
　　以前只能從植物里找。找來找去，發現吃柳樹皮退燒最有效，吃了以后往往燒很快就退了，真是立竿見影，用不著等第二天。這是西方人發現的。公元前5世紀，古希臘醫生希波克拉底記載，從柳樹皮提取的苦味粉末可用來鎮痛、退燒。此后柳樹提取物一直被收入西方藥典。到了19世紀，隨著有機化學的建立，科學家們試圖從植物藥物中純化出有效成分。1827年，柳樹皮中的活性成分水楊苷被分離、純化了出來。10年后，意大利化學家發現，水楊苷水解、氧化變成水楊酸，藥效要比水楊苷強很多。1859年，德國化學家發明合成水楊酸的廉價方法。此后，水楊酸開始被廣泛使用。
　　
　　但水楊酸是一種中強酸，會使口腔感到灼痛。而且口服水楊酸會導致胃痛，當時也以為這是由于其酸性引起的。因此，就想到要如何避免水楊酸的酸性。為此，德國拜爾公司的研究人員通過酯化反應，把水楊酸變成乙酰水楊酸。拜爾公司是建于1863年的一家化工小公司，原來主要是生產染料。在19世紀80年代后期，染料業開始衰落，拜爾公司轉而研究化學制藥。它將乙酰水楊酸命名為阿司匹林，于1899年上市。雖然阿司匹林仍然有導致胃痛的副作用，但是退燒、鎮痛、消炎的效果非常好，很快風靡全世界，成了最著名的化學藥物。拜爾公司因此成功轉型，演變到現在，竟成了德國第一大、世界第三大制藥公司。
　　
　　阿司匹林在體內是怎么起作用的呢？這個問題一直到上個世紀七十年代才有了比較明確的答案。原來，病原體進入體內后，遇到血液中的巨噬細胞（一種白細胞），會刺激它釋放白細胞介素之類的細胞因子。這些細胞因子又進而引發一系列反應，其中一個反應是環氧合酶（簡稱cox）催化細胞膜中的花生四烯酸生成各種前列腺素，其中一種是前列腺素E2，它能影響大腦中體溫調控中心（位于一個叫視丘下部的區域），把“正常體溫”的設定值給調高了，這樣我們就發燒了。其他前列腺素能傳遞疼痛和引起炎癥。阿司匹林能抑制環氧合酶的活性，阻止前列腺素的生成，相應地就起到了退燒、鎮痛和消炎的作用了。領導這項研究的英國人約翰·維恩在1982年獲得諾貝爾獎。
　　
　　后來發現環氧合酶至少有兩種，分別稱為cox1和cox2。cox1平時在各種細胞中就很活躍，它催化合成的是“好”前列腺素，促進胃黏膜保護層的形成。阿司匹林阻止了這些“好”前列腺素的合成，破壞了胃黏膜保護層，導致胃出血，所以才會造成胃痛。這樣阿司匹林副作用的真實原因也找到了。只有cox2才在病原的刺激下合成那些與發燒、疼痛和發炎有關的“壞”前列腺素。于是人們就想，如果能找到一種藥物，它只抑制cox2的活性，但不影響cox1的活性，這樣不就是一種不會有胃痛副作用的理想的退燒、鎮痛、消炎藥嗎？
　　
　　其實，這種藥物早就有了，那就是在1953年上市的對乙酰氨基酚（又叫撲熱息痛），它只抑制cox2的活性而不影響cox1的活性，所以沒有胃痛的副作用，由于有這個優勢，它逐漸取代了阿司匹林成為最常用的解熱鎮痛藥。但是對乙酰氨基酚有一個缺點，在周圍有過氧化物時會失效，而在發炎的組織恰恰有很多過氧化物，所以對乙酰氨基酚只能用來退燒鎮痛，不能用來消炎，無法用來治療關節炎。在1969年面世的另一種著名鎮痛解熱藥布洛芬和阿司匹林一樣可以消炎，也同時抑制cox1和cox2，只不過它抑制cox2的能力比抑制cox1強得多，所以在小劑量時沒有腹痛副作用，但劑量大了就不行了。
　　
　　所以，人們還是希望能找到只對cox2起作用的藥物，也陸續找到了一些。但是它們沒有胃痛的副作用，卻可能有別的副作用，甚至是更嚴重的副作用，例如由于會增加心臟病發作的風險而退市的羅非昔布，以及由于有肝毒性最近在國內引起風波的尼美舒利，就都是如此。要找到一種有效而副作用小的完美藥物，是一項艱難的使命。