苯丙胺類興奮劑所致精神障礙的臨床診治問題

趙 敏 郝 偉

·專家論壇 /Seminar·

苯丙胺類興奮劑所致精神障礙的臨床診治問題

趙 敏1郝 偉2

近年國內苯丙胺類興奮劑濫用日益嚴重，苯丙胺類興奮劑所致精神障礙成為精神科臨床的一個重要挑戰。本文介紹了苯丙胺類興奮劑所致精神障礙的分子遺傳及病理機制方面的研究，并對其臨床表現、診斷及藥物治療問題進行了綜述，同時提出了未來研究的問題及方向。作者期望本文有助于深化讀者對苯丙胺類興奮劑所致精神障礙的了解及臨床治療療效的提高。

苯丙胺 苯丙胺類興奮劑所致精神障礙 遺傳及病理機制 臨床特征 藥物治療

苯丙胺類興奮劑（amphetamine-type stimulants，ATS)是一組具有類似化學結構的中樞神經系統興奮劑，包括苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺（搖頭丸）等。ATS是通過化學合成而制造，具有很強的中樞興奮作用及致依賴性，近年來才在我國流行，因此又被稱為合成毒品或新型毒品。ATS濫用是全球性公共衛生問題，據聯合國毒品與犯罪問題辦公室《2010世界毒品報告》報道［1］，截至2009年，全球ATS濫用者人數約4 000萬，僅次于大麻濫用人數，亞洲是ATS濫用流行的主要地區。近年來我國濫用“冰毒”、“搖頭丸”等ATS的問題也日益嚴重，截至2010年，我國登記在冊的ATS濫用者人數約36萬余［2］，約占我國吸毒總人數的30%。隨著我國ATS濫用問題的增加，ATS所致精神障礙已成為精神科臨床面臨的一個新挑戰，但目前國內相關研究較少，本文嘗試介紹ATS類興奮劑所致精神障礙的機制及診治問題，希望能起到拋磚引玉的作用。

1 概述

臨床上很早就發現苯丙胺類藥物可導致精神癥狀，早在1938年，當時苯丙胺剛臨床上應用不久，就有苯丙胺可導致精神癥狀的報道，發現苯丙胺使用者可出現幻覺、妄想等類似偏執型精神分裂癥的表現。二戰后日本ATS濫用及相關精神障礙問題較突出，而且ATS濫用流行主要在亞洲地區，因此有關ATS所致精神障礙的研究大多數都來自日本、泰國、韓國、澳大利亞等。因各研究所采用的研究工具與定義不同，而且評估時間點（終生患病率或現患率）不一致，因此研究報道的ATS所致精神障礙的發生率相差很大，從26%～46%不等［3-5］。日本的一項研究報道甲基苯丙胺濫用者中出現精神癥狀者高達76%［6］。由于這些相關研究的局限性，很難真實了解ATS濫用相關精神障礙的發生率。但隨著ATS濫用問題的增加，ATS所致精神障礙已成為ATS濫用者尋求醫學治療最主要的原因卻是不爭的事實。

2 臨床特征

2.1 臨床表現

ATS所致精神障礙可發生在急性中毒、戒斷階段，但更多發生在慢性、大劑量藥物濫用階段［7］。 Ujike等［8］的研究發現自首次使用ATS到出現精神病癥狀的平均潛伏期為5.2年。慢性精神障礙者有可有情感淡漠、意志減退等陰性癥狀。此外，慢性ATS濫用者還存在認知功能損害，主要包括決策功能、抑制反應、計劃、學習、記憶及注意等方面的損害［9］。ATS所致精神障礙也可在一次或幾次大劑量使用藥物時出現，有研究顯示精神障礙與ATS濫用總量而不是濫用時間更相關。在ATS急性中毒或戒斷時的臨床表現類似偏執型精神分裂，表現為意識清晰狀態下出現幻覺（以幻聽、幻視多見）、多疑、妄想（被害妄想、關系妄想多見）等感知、思維障礙，患者在精神癥狀的影響下可出現明顯的沖動、攻擊行為，睡眠剝奪也使精神癥狀進一步惡化［10，11］。如果精神癥狀出現在戒斷期，可伴有抑郁癥狀，如果出現急性中毒可伴有興奮、譫妄等癥狀［7，10］。

2.2 危險因素

ATS所致精神障礙與多方面危險因素相關，其中最主要的是患者病前精神疾病危險負荷的程度及藥物濫用的嚴重程度［6，12，13］。 有研究發現初次使用成癮藥物年齡早、藥物濫用時間長、頻率高、劑量大、存在ATS濫用/依賴、多藥物濫用（包括酒依賴）、性虐待、有精神分裂癥家族史、病前有分裂型人格等是發生ATS所致精神障礙的危險因素［14，15］。還有研究發現藥物濫用嚴重程度、對ATS的渴求程度、靜脈注射使用與精神癥狀的嚴重程度有關［13，16］。

2.3 病程與轉歸

ATS濫用所致精神障礙病程一般較短暫，大多數患者經過治療10 d內癥狀會逐漸消失，持續時間不超過1個月。但也有部分患者精神癥狀持續時間較長［13］，有研究顯示約1/3的患者精神癥狀持續時間超過1個月，約28%的患者精神癥狀持續時間超過 3個月［6，8］，5% ～10%的患者很難完全康復［17］。日本40多年來一系列研究認為ATS所致精神障礙有短暫型（小于1月）、延遲型（1～3月）與持續型（大于3個月）3 種病程形式［6，10，17］。 ATS 所致精神障礙具有病理性再現（閃回）的臨床特征，即再次濫用成癮藥物（包括ATS之外的成癮物質）或者處于非特異性應激可導致精神癥狀再次出現，精神癥狀與既往發作癥狀類似［6］。閃回多發生在慢性ATS濫用者，多數患者在再次使用ATS后1周內發生閃回癥狀［8］。

3 診斷與鑒別診斷

ATS所致精神障礙的診斷主要依據是ATS藥物濫用史及精神障礙與ATS濫用相關性。如精神障礙發生在ATS濫用后，在急性中毒或戒斷時出現，精神癥狀持續時間較短暫，再次使用ATS精神癥狀可再現等較典型的臨床特征，診斷比較容易。但有的患者癥狀持續時間較長，臨床表現很難與精神分裂癥鑒別，需要考慮整個病史、治療后隨訪才能做出較明確診斷。有些研究者發現精神分裂癥與ATS所致精神障礙各自具有一些不同的臨床特癥［12］（表1），但這些差異并不具有特異性，僅供鑒別診斷參考。

表1.精神分裂癥與ATS所致精神障礙比較

對于精神癥狀持續時間較長者（超過1月），究竟是屬于ATS誘發的精神分裂癥或是由于ATS造成的持久中樞神經系統損害表現所致，目前有不同的觀點。西方學者對診斷ATS所致精神障礙比較謹慎，因為美國精神疾病診斷和統計手冊第4版修訂版診斷標準中提出ATS所致精神障礙癥狀不超過1個月，否則考慮其他診斷。而日本、泰國等亞洲國家基于較多的臨床研究結果，認為慢性精神病性癥狀可由長期ATS濫用所致。筆者認為，如果有充分證據認為慢性精神障礙與ATS濫用有病因學聯系，則傾向于贊成后者觀點。

4 病因及發病機制

最初人們認為精神癥狀是少數人對苯丙胺的異質性反應，但后來研究證實這種觀點是錯誤的，因為通過實驗室給予苯丙胺可“制造出”精神癥狀。相關研究認為長期濫用ATS可導致大腦的結構與功能損害，這是ATS濫用導致精神障礙的神經生物學基礎。此外，研究發現遺傳基因可影響ATS所致精神障礙的易感性。

4.1 ATS的神經毒性作用

ATS具有苯環結構，與兒茶酚胺類神經遞質化學結構很相似，極易通過血腦屏障進入大腦。ATS進入大腦后主要影響兒茶酚胺神經遞質（如多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等）的功能，產生藥理及神經毒性作用。許多研究認為，ATS所致精神障礙主要與ATS對多巴胺系統的藥理作用及神經毒性有關。

4.1.1 急性神經毒性作用

與其它成癮藥物類似，ATS可通過抑制突觸間隙多巴胺重吸收而增加多巴胺釋放；但不同的是，ATS還可促使細胞內的囊泡釋放多巴胺增加突觸間隙多巴胺濃度。多巴胺大量釋放可使多巴胺能神經興奮，從而產生興奮、欣快、刻板行為、行為敏感等藥物作用［18，19］，多巴胺功能亢進與出現幻覺、妄想等精神癥狀有關，這與精神分裂癥的多巴胺功能亢進觀點一致，也可解釋在大劑量濫用ATS時（急性中毒）容易出現精神癥狀，而停止濫用藥物后精神癥狀會很快緩解等臨床特征。

4.1.2 慢性神經毒性作用

ATS除了促進突觸間隙多巴胺釋放外，還可通過抑制神經細胞內多巴胺降解酶（單胺氧化酶）及多巴胺轉運體（減少多巴胺向囊泡中儲存）導致胞漿中多巴胺濃度增加。胞漿中高濃度的多巴胺發生氧化作用，其氧化產物如氧自由基、過氧化物、羥基醌等對多巴胺能神經末梢均具有很強的神經毒性作用［18］，因此ATS較其他成癮藥物神經毒性作用更強。長期大劑量濫用ATS可導致大腦結構與功能改變［20］，如有研究發現慢性ATS濫用者存在側腦室擴大、基底節擴大、海馬體積減小等改變，這與慢性精神分裂癥者類似，提示這些結構改變與ATS相關精神障礙有關［21］。人體尸體解剖與腦影像學研究均一致發現慢性甲基苯丙胺濫用者背側紋狀體、腹核、前額皮質等多巴胺系統的多巴胺轉運體（dopamine transporters，DAT）密度降低，而且這些改變在停止藥物濫用后較長時間仍然存在［19，22］。研究還發現 ATS濫用程度與DAT密度負相關，DAT密度與ATS所致精神癥狀的嚴重程度呈負相關，這些結果提示ATS濫用導致DAT密度降低與精神癥狀發生直接相關［23］。研究還發現DAT密度降低與ATS濫用導致的運動及認知功能損害相關［20，24］。 然而，在ATS較長時間戒斷（超過6個月）DAT功能恢復后，部分患者的精神癥狀仍然存在，提示ATS所致精神障礙可能還與其他神經遞質功能損害有關，已有研究發現ATS可影響γ-氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素等功能。

4.2 神經敏化作用

反復使用ATS可導致行為敏化，即有過ATS濫用者再次使用ATS時對ATS的反應敏感性增加［25］。研究認為敏化的實質是多巴胺系統的內在敏化，目前認為多巴胺系統敏化與ATS所致精神癥狀的自發再現（閃回）有關，臨床上發現ATS濫用者在精神癥狀消失后再次濫用藥物或者非特異性應激可導致精神癥狀再現支持這一觀點。有關ATS精神癥狀自發再現的研究發現，在閃回時血漿多巴胺與去甲腎上腺素升高，提示多巴胺系統存在敏化。

4.3 易感基因研究

ATS依賴及ATS所致精神障礙可能是一種復雜性疾病，涉及環境與多個基因的相互作用。目前有關ATS所致精神障礙的候選基因主要集中在與其神經生物學機制相關的基因［26］，研究發現7個基因與 ATS所致精神障礙有關［23，27］。 其中 4 個基因屬于 γ-氨基丁酸系統（D-型氨基酸氧化酶激活劑、肌萎縮結合蛋白1，代謝型谷氨酸2受體與溶質載體家族6神經遞質轉運體，甘氨酸成員9）［23］，另一個屬于5-羥色胺系統的關鍵基因（5-羥色胺1A受體）［27］，還有兩個基因在中樞神經系統生長發育中起作重要作用（卷曲蛋白、前動力蛋白受體2基因）。將來遺傳學研究方向：探索更精確及一致性高表型；在不同種族人群進一步證實這些關聯研究結果；大樣本研究提高統計效能；研究這些基因與環境及基因間交互作用；研究基因與各種臨床表型、轉歸、治療反應等的關系。

5 藥物治療

首先，要指出最重要的一點是，精神障礙的病因是成癮藥物濫用，因此要對ATS濫用或依賴問題進行相關醫學、心理社會綜合治療，具體可參考ATS濫用/依賴的相關治療指南，需要與藥物依賴專業人員共同合作，本文主要介紹ATS所致精神障礙的藥物治療。

目前尚缺乏對ATS所致精神障礙藥物治療的隨機對照研究，對于短暫性精神障礙，建議以苯二氮卓艸類藥物和抗精神病性藥物為主。在治療前應對患者進行全面評估，包括意識狀態、生命體征、精神癥狀、精神病史、用藥史等。盡量爭取患者本人的配合，鼓勵患者飲食。如患者無明顯興奮、沖動及行為紊亂，首選苯二氮卓艸類鎮靜藥物治療；如果出現明顯興奮激越行為，可選擇抗精神病性藥物，許多臨床研究證實氟哌啶醇2～5 mg肌肉注射效果比較好［28］。一項有關治療ATS所致精神障礙的調查研究發現，90%以上選擇奧氮平、氯氮平、利培酮或喹硫平等非經典抗精神病藥物進行治療，推薦首選非典型抗精神病藥治療。研究還報道米氮平可有效改善ATS所致精神障礙的焦慮情緒和過度覺醒。對于短暫性精神障礙者，癥狀消失后一般不主張抗精神病藥物治療。但對于精神障礙持續時間較長或反復發作者，應該如何治療目前尚缺乏相關研究。除抗精神病藥物治療外，最近一項病例報道提示電抽搐療法對ATS所致的慢性精神障礙具有較好治療效果［29］。有研究提示使用小劑量的抗精神病藥可預防精神癥狀回閃。最近的一些研究提出，對于慢性藥物濫用者可輔助使用改善認知功能的藥物，如使用作用于γ-氨基丁酸神經遞質系統藥物可改善藥物濫用及精神障礙的治療效果［9］。

有關ATS所致精神障礙的藥物治療，目前研究尚未形成明確一致的結論，有許多問題值得探討，如興奮、激越等精神癥狀持續存在時，如何選擇以苯二氮卓艸類藥物和抗精神病性藥物；抗精神病藥物應該對急性精神障礙治療多長時間；對慢性精神障礙及癥狀回閃的治療策略等，都有待于進一步研究。

6 總結

隨著ATS濫用問題日益嚴重，我們應更加關注ATS所致精神障礙方面的研究。進一步了解ATS所致精神障礙的發病率、發病機制及相關因素，包括目前研究所忽略的保護性因素，同時還要探索這些精神障礙對藥物濫用及治療結局的影響，加強ATS所致精神障礙治療方面的研究。這些研究結果將對ATS所致精神障礙的預防與治療、對減少ATS相關危害具有重要意義。

1. United Nations Office on Drug and Crime(UNODC).World Drug Report 2010.http://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/WDR-2010.html

2. 中國國家禁毒委員會.2010中國禁毒報告.北京，2011.

3. Wallace LS，Keenum AJ，DeVoe JE.Characteristics of container labeling in a sample of commonly prescribed children's oral medications.Res Social Adm Pharm，6(4):272-279.

4. Leamon MH，Flower K，Salo RE，Nordahl TE，Kranzler HR，Galloway GP.Methamphetamine and paranoia:the methamphetamine experience questionnaire.Am J Addict，2010，19(2):155-168.

5. Shoptaw S，Peck J，Reback CJ，Rotheram-Fuller E.Psychiatric and substance dependence comorbidities，sexually transmitted diseases，and risk behaviorsamong methamphetaminedependent gay and bisexual men seeking outpatient drug abuse treatment.J Psychoactive Drugs，2003，35 Suppl 1:161-168.

6. Sato M.A lasting vulnerability to psychosis in patients with previous methamphetamine psychosis.Ann N Y Acad Sci，1992，654:160-170.

7. Grant KM，Levan TD，Wells SM，Li M，Stoltenberg SF，Gendelman HE，et al.Methamphetamine-associated psychosis.J Neuroimmune Pharmacol，2011.doi:10.1007/s11481-011-9288-1.

8. Ujike H，Sato M.Clinical features of sensitization to methamphetamine observed in patients with methamphetamine dependence and psychosis.Ann N Y Acad Sci，2004，1025:279-287.

9. Brady KT，Gray KM，Tolliver BK.Cognitive enhancers in the treatment of substance use disorders:clinical evidence.Pharmacol Biochem Behav，2011，99(2):285-294.

10. Iwanami A，Sugiyama A，Kuroki N，Toda S，Kato N，Nakatani Y，et al.Patients with methamphetamine psychosis admitted to a psychiatric hospital in Japan.A preliminary report.Acta Psychiatr Scand，1994，89(6):428-432.

11. Glasner-Edwards S，Mooney LJ，Marinelli-Casey P，Hillhouse M，Ang A，Rawson R，et al.Clinical course and outcomes of methamphetamine-dependent adults with psychosis.J Subst Abuse Treat，2008，35(4):445-450.

12. Yui K，Ikemoto S，Ishiguro T，Goto K.Studies of amphetamine or methamphetamine psychosis in Japan:relation of methamphetamine psychosis to schizophrenia.Ann N Y Acad Sci，2000，914:1-12.

13. Chen CK，Lin SK，Sham PC，Ball D，Loh EW，Hsiao CC，et al.Pre-morbid characteristics and co-morbidity of methamphetamine users with and without psychosis.Psychol Med，2003，33(8):1407-1414.

14. Salo R，Nordahl TE，Leamon MH，Natsuaki Y，Moore CD，Waters C，et al.Preliminary evidence of behavioral predictors of recurrent drug-induced psychosis in methamphetamine abuse.Psychiatry Res，2008，157(1-3):273-277.

15. Russell K，Dryden DM，Liang Y，Friesen C，O'Gorman K，Durec T，et al.Risk factors for methamphetamine use in youth:a systematic review.BMC Pediatr，2008，8:48.

16. Kuo CJ，Tsai SY，Liao YT，Conwell Y，Lin SK，Chang CL，et al.Risk and protective factors for suicide among patients with methamphetamine dependence:a nested case-control study.J Clin Psychiatry，72(4):487-493.

17. AkiyamaK.Longitudinal clinical course following pharmacological treatment of methamphetamine psychosis which persists after long-term abstinence.Ann N Y Acad Sci，2006，1074:125-134.

18. Nakagawa T，Kaneko S.Neuropsychotoxicity of abused drugs:molecular and neural mechanisms of neuropsychotoxicity induced by methamphetamine，3，4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy)，and 5-methoxy-N，N-diisopropyltryptamine(foxy).J Pharmacol Sci，2008，106(1):2-8.

19. Volkow ND，Chang L，Wang GJ，Fowler JS，Leonido-Yee M，Franceschi D，et al.Association of dopamine transporter reduction with psychomotor impairment in methamphetamine abusers.Am J Psychiatry，2001，158(3):377-382.

20. Salo R，Nordahl TE，Buonocore MH，Natsuaki Y，Waters C，Moore CD，et al.Cognitive control and white matter callosal microstructure in methamphetamine-dependent subjects:a diffusion tensor imaging study.Biol Psychiatry，2009，65(2):122-128.

21. Chang L，Alicata D，Ernst T，Volkow N.Structural and metabolic brain changes in the striatum associated with methamphetamine abuse.Addiction，2007，102 Suppl 1:16-32.

22. Sekine Y，Minabe Y，Ouchi Y，Takei N，Iyo M，Nakamura K，et al.Association of dopamine transporter loss in the orbitofrontal and dorsolateral prefrontal cortices with methamphetamine-related psychiatric symptoms.Am J Psychiatry，2003，160(9):1699-1701.

23. Hashimoto K，Tsukada H，Nishiyama S，Fukumoto D，Kakiuchi T，Shimizu E，et al.Effects of N-acetyl-L-cysteine on the reduction of brain dopamine transporters in monkey treated with methamphetamine.Ann N Y Acad Sci，2004，1025:231-235.

24. Volkow ND，Chang L，Wang GJ，Fowler JS，Franceschi D，Sedler M，et al.Loss of dopamine transporters in methamphetamine abusers recovers with protracted abstinence.J Neurosci，2001，21(23):9414-9418.

25. Yui K，Goto K，Ikemoto S，Jima KN，Kamada Y，Ishiguro T.Increased sensitivity to stress associated with noradrenergic hyperactivity，involving dopaminergic hyperactivity in spontaneous recurrences in methamphetamine psychosis.Addict Biol，2000，5(3):343-350.

26. Hashimoto T，Hashimoto K，Miyatake R，Matsuzawa D，Sekine Y，Inada T，et al.Association study between polymorphisms in glutathione-related genes and methamphetamine use disorder in a Japanese population.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2008，147B(7):1040-1046.

27. Ezaki N，Nakamura K，Sekine Y，Thanseem I，Anitha A，Iwata Y，et al.Short allele of 5-HTTLPR as a risk factor for the development of psychosis in Japanese methamphetamine abusers.Ann N Y Acad Sci，2008，1139:49-56.

28. Leelahanaj T，Kongsakon R，Netrakom P.A 4-week，doubleblind comparison of olanzapine with haloperidol in the treatment of amphetamine psychosis.J Med Assoc Thai，2005，88 Suppl 3:S43-52.

29. Grelotti DJ，Kanayama G，Pope HG Jr.Remission of persistent methamphetamine-induced psychosis after electroconvulsive therapy:presentation of a case and review of the literature.Am J Psychiatry，2010，167(1):17-23.

Diagnosis and clinical management of amphetamine-induced psychosis

Min ZHAO1，Wei HAO2*

1Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China;2Mental Health Research Institute，Zhongnan University，No.2 Xiangya Hospital，Changsha，Hunan 410011，China

Psychosis induced by amphetamine-type stimulants(ATS)has become an important clinical challenge in psychiatric practice in China over recent years because of the rapid increase in the prevalence of ATS abuse.The authors introduce research on the genetic and pathological mechanisms underling ATS-induced psychosis and summarize findings on its clinical features，diagnosis and pharmacological treatment.They also discuss issues that need to be addressed in future research to increase understanding of ATS-induced psychosis and to improve the effectiveness of the clinical management of this condition.

Amphetamine;Amphetamine-type stimulant-induced psychosis;Genetic and pathological mechanisms;Clinical feature;Medication

*Correspondence:weihao57@gmail.com

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.06.001

1上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心200030；2中南大學湘雅二院精神衛生研究所410011。

郝偉，電子信箱 weihao57@gmail.com