氟伐他汀對肺心病患者C-反應蛋白、血管內皮功能、肺動脈高壓的影響

梅建華 呂祝慶

(1.麗水市老年病醫院,浙江 麗水 323000;2.麗水市中心醫院,浙江 麗水 323000)

慢性肺源性心臟病(簡稱肺心病)的發展過程中一定伴有慢性炎癥的存在。血管內皮細胞(VEC)損傷是肺動脈高壓的始動環節,肺心病為肺動脈高壓所致。他汀類藥除可以競爭性的抑制膽固醇生物合成外,還有著改善血管內皮功能、抑制炎癥反應的作用,并影響平滑肌細胞增殖以及干擾血小板聚集、凝血、纖溶過程[1]。本研究通過對慢性肺心病患者服用氟伐他汀的療效觀察,探討他汀類調脂藥對慢性肺心病患者高敏C-反應蛋白、血管內皮功能、肺動脈高壓的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2005年5月～2011年2月本院收治慢性肺心病患者120例。隨機分為:治療組61例,男39例,女22例;年齡 53～ 74歲,平均(61±10)歲。對照組59例,男 38例,女21例;年齡 51～75歲,平均(62±9)歲。兩組間一般資料無顯著性差異,具有可比性。

1.2 納入和排除標準 納入標準:慢性肺心病患者,肺動脈壓(PAP)＞30mmHg(1mmHg=0.133 kPa)的知情同意者作為研究對象。剔除標準:對他汀類藥物過敏;嚴重腎功能損害;活動性肝病或持續的不能解釋的轉氨酶升高的患者;已知其他原因的肺動脈高壓;明顯急性感染征象,即發熱、白細胞總數及中性粒細胞計數升高。

1.3 治療方法 兩組均給予通暢呼吸道、每天15小時以上持續低流量氧療、支氣管解痙劑、止咳化痰藥、強心利尿劑及維持水電解質、酸堿平衡等常規綜合治療。在此基礎上,治療組于第1次采血送檢后給氟伐他汀(商品名:來適可膠囊,北京諾華制藥公司生產)40mg,每晚睡前服藥,療程為12周。對肌酸磷酸激酶(CK)＞正常高限的5倍,TC＜2.6 mmol/L,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)＞正常高限的3倍者停藥觀察。

1.4 檢測方法

1.4.1 血液指標的測定:(1)標本采集:所有血液樣本均于患者入院第4天和治療后4周、12周采集,采血前4天嚴格執行低脂飲食及低氮飲食,并禁酒,不做劇烈運動。血液樣本一律在清晨空腹狀態下抽取,離心5分鐘分離出血清測定,若當天不能檢測,則將血漿及血清置-20℃保存,于第2天內測定完成;(2)內皮源性血管活性物質測定:血清一氧化氮(NO)采用化學比色法(晶美生物工程有限公司的一氧化氮試劑盒)測定;血漿內皮素(ET)、血栓素B2(TXB2)和6-酮前列素FIa(6-keto-PGFIa)采用放射免疫法(北京福瑞生物工程有限公司放射免疫分析盒)測定;(3)高敏C-反應蛋白(hs-CRP)測定:采用散射比濁法,儀器為日立7170全自動生化分析儀;(4)血脂及生化指標測定:采用酶法在日立7170全自動生化分析儀上測定血清膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。同時測定丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸轉移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、血肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)。

1.4.2 肺動脈壓(PAP)的測定:應用超聲心動圖(UCG)檢查,采用連續多普勒測量,根據收縮期三尖瓣反流壓力階差(the tricuspid valve regurgitation pressure biggest,TRPG)估測肺動脈壓(pulmo-nary artery pressure,PAP),即肺動脈壓(PAP)=TRPG+10mmHg[2]。

1.5 觀察指標 分別于服藥后4、12周查血脂、肝腎功能、血漿 ET、NO、TXB2、6-keto-PGFIa、hs-CRP、UCG估測PAP、隨訪不良反應、并發癥及治療效果,隨訪期為12周。

1.6 統計學處理 應用SPSS 13.0統計軟件,計量資料以均數±標準差表示,采用 t檢驗。計數資料采用 χ2檢驗。

2 結 果

2.1 治療組服藥12周依從性良好。觀察期間治療組11例、對照組10例因出現急性感染征象排除觀察。兩組失訪各有2例?？捎糜诮y計學處理的治療組有48例,對照組有47例。

2.2 兩組治療12周后血脂、hs-CRP、PAP變化治療組治療后的TC、LDL-C顯著下降(P＜0.01),HDL-C明顯升高(P＜0.05),hs-CRP顯著下降(P＜0.01),PAP也顯著改善(P＜0.01),且上述指標與對照組比較有統計學意義(P＜0.01),但TG無明顯變化(P＞0.05);對照組治療后TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、PAP均無明顯變化(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血脂、hs-CRP、PAP指標比較(±s)

表1 兩組治療前后血脂、hs-CRP、PAP指標比較(±s)

與對照組比較*P＜0.05,**P＜0.01

組 別 n 觀察時間 TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)hs-CRP(mgl/L)PAP(mmHg)對照組 47 治療前 5.43±0.82 1.91±0.93 3.66±0.76 1.14±0.16 7.1±2.1 52±18治療后 5.33±0.81 1.91±0.82 3.56±0.77 1.13±0.11 7.0±1.9 50±19治療組 48 治療前 5.44±0.81 1.93±0.82 3.55±0.67 1.13±0.14 7.0±2.0 54±18治療后 4.42±0.83** 1.93±0.84 2.78±0.54** 1.19±0.13* 5.0±0.5** 36±8**

2.3 氟伐他汀對內皮源性血管活性物質的影響兩組治療前測得ET、TXB2和6-keto-PGFIa差異無統計學意義(P＞0.05)。治療12周后,治療組血清NO水平明顯升高(P＜0.01),ET濃度顯著下降(P＜0.01),TXB2、6-keto-PGFIa明顯下降(P＜0.05),與對照組治療后比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 氟伐他汀對血管活性物質的影響(±s)

表2 氟伐他汀對血管活性物質的影響(±s)

與對照組比較*P＜0.05,**P＜0.01

組 別 n 觀察時間 NO(pg/mL) ET(pg/mL) TXB2(pg/mL) 6-keto-PGFIa(pg/mL)對照組 47 治療前 47.32±4.37 28.96±2.46 160.01±12.92 212.86±10.13治療后 47.62±4.05 28.67±2.83 158.62±12.40 211.95±10.97治療組 48 治療前 47.57±4.38 29.61±2.53 163.85±13.96 213.36±11.84治療后 51.98±4.43** 27.36±2.41* 171.25±14.33** 207.61±9.67*

2.4 不良反應 治療組有1例用藥4周時ALT升高至78U/L,經適當護肝后恢復正常,未影響觀察;對照組未見異常。而兩組AST、CK、Cr、BUN均未見異常。

3 討 論

肺心病患者的病理解剖基礎是不斷加重的氣道和肺血管重構。其發病中心環節為肺動脈高壓形成。VEC損傷是肺動脈高壓形成的始動因素,VEC損傷后所發生的一系列病理生理變化,尤其是縮血管和舒血管物質產生失衡是肺心病進展的重要因素。研究表明[3-4],肺動脈高壓(PAH)患者血漿內皮素濃度明顯升高,其升高程度與肺動脈高壓呈正相關,內皮素在肺動脈高壓病理過程中的作用表現在3個方面:(1)收縮肺血管;(2)促進血管平滑肌細胞增殖;(3)和其他細胞生長因子協同作用,使內皮細胞感受缺氧和血流動力學變化,釋放ET-1和表皮生長因子,并和血小板衍生生長因子、轉移生長因子β一起促進細胞增生,從而促進了肺動脈高壓的發展和肺血管的病變,同時因存在持續肺動脈VEC損傷,故hs-CRP可有不同程度升高。

他汀類調脂藥除具有調脂作用外,還有許多非調脂作用,包括抗炎(非感染性)作用等。其機制有:(1)下調單核細胞表面黏附因子CDⅡb的表達,從而抑制單核巨噬細胞黏附、浸潤血管壁,起到抑制血管炎癥反應的作用[5];(2)可與白細胞的淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)上的特殊部位相結合,阻斷LFA-1介導的淋巴細胞的黏附和激活作用,從而起到抗炎作用[6]。

本研究選擇肺心病患者進行他汀類藥物觀察。結果顯示氟伐他汀在調脂同時,還可以顯著降低肺心病患者 ET 、TXB2、6-keto-PGFIa及 hs-CRP,同時提高NO,提示氟伐他汀可能通過對抗血管壁的炎癥反應,影響血管內皮細胞的分泌功能,調節NO/ET比值,從而改善內皮功能,改善右心功能及肺動脈壓力,或許為肺動脈高壓的治療提供了一種新的思路。

[1] 王增武,滿榮海,史平,等.他汀類藥物預防心管病事件的非調脂機制.心血管病學進展,2003,24(1):1

[2] 彭愛梅,蔡海東.肺灌注顯像在肺心病患者肺動脈壓測定中的應用.同濟大學學報醫學版,2006,27(2):46

[3] Iglarz M,Silvestre J S,Duriez M,et al.Chronic blockade of endothelin re—ceptors improves ischemia-induced angiogenesis in rat hindlimbs through activation of vascular endothelial growth factor-no pathway.Arterioscler pathway.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2001,21:1598

[4] Bern R L,Mehta S,Kcosh A,et al.Sitaxsentan treatment for patients with pulmonary arterial hypertension discontinuing bosentan.J Heart lungTransplant,2007,26:63

[6] 鄧華菲,熊燕.他汀類藥物的非降脂作用與心血管保護.中國醫師雜志,2004,6(4):572

[7] 趙水平.他汀類藥物非降脂作用研究現狀,2004,21(6):1256