淺談常用中草藥對藥物吸收的影響

李匯涓,周宏灝

(中南大學 臨床藥理研究所,湖南 長沙 410078)

藥物的療效與很多因素有關,比如遺傳多態性、身高、體重、性別、年齡、合并癥、器官功能、病程、環境因素(食物、吸煙、合并用藥)等[1]。當合用中草藥產品,例如含有中草藥成分的營養保健品以及預防和治療疾病的傳統中藥,可能會導致無法預知的不良反應。藥物合用的高風險已經眾所周知了,很多研究表明中西藥合用時,大概有14%～31%的幾率發生不良反應。近年來,隨著中藥產品銷量的穩步增長,研究者們對潛在的中藥-西藥的相互作用機制產生了濃厚的興趣。

吸收對藥物的療效影響很大。吸收可以直接影響藥物在體內的血藥濃度,從而影響藥物的療效。很多中藥通過誘導或抑制胃腸道的酶和轉運體的功能,使進入體內的藥量發生改變。CYP3A4是小腸中最主要的Ⅰ相代謝酶,其次是CYP2C9和CYP2C19。小腸上皮細胞中Ⅱ相代謝酶主要包括谷胱甘肽-S-轉移酶,葡萄糖醛酸轉移酶和磺基轉移酶等酶系[2]。另外腸道中還存在很多藥物轉運體。中藥和中草藥保健品主要通過影響這些藥物代謝酶和轉運體對藥物吸收起作用。下面對一些常用的中草藥產品對藥物吸收的影響及其作用機制分別加以總結。

1 中藥或植提物對藥物吸收的作用

1.1 大蒜素

在美國,大蒜素是銷量最好的保健品,主要用于預防和治療高膽固醇血癥和心血管疾病。大蒜素是多種烯丙基有機硫化物復合體,主要的生物活性成分有二烯丙基三硫(DADS)、二丙烯二硫化合物(DAS)以及皂苷類[3]。研究表明,大蒜素可以增強華法林的抗凝功能,可能是由于大蒜素通過改變腸道中一些轉運體或酶的活性,使腸道對藥物吸收能力增強,血液中華法林藥物濃度增加。

已有體外實驗證明濃度為25mg/mL的大蒜提取物能夠抑制CYP3A4代謝效力的30%,此實驗也證實了以維拉帕米作對照時,大蒜提取物對P糖蛋白的活性也有抑制作用。

大蒜素中的二烯丙基二硫化合物誘導腸道的Ⅱ相代謝酶的活性。這在小鼠的體內實驗中已經得到證實,即其對醌還原酶和谷胱甘肽S-轉移酶均有誘導作用,而這兩種酶可以代謝化學致癌物質,大蒜素通過增強腸道中這兩種酶的活性達到防癌的作用。

Gallicano等研究發現:10名健康受試者被隨機分為兩組,每組每天服用大蒜素提取物膠囊(2×5mg)或安慰劑,共服用4天,在第5天口服單劑量利托納韋(CYP3A4和P糖蛋白共同的底物),經過1周的洗脫期后讓兩組受試者交叉進行第二周期。結果表明大蒜素提取物沒有明顯抑制利托納韋的Cmax和AUC0→∞。在Piscitelli等所做的長期臨床實驗中,10名健康受試者每天服用3次1200mg的沙奎那韋(一高效高選擇性的HIV蛋白酶抑制劑,P-gp/CYP3A4的底物),連續服用4天,第4天早上服用1次即可。然后服用21天常規用量的大蒜片,在服用蒜素片的最后4天中,每天服用3次1200mg的沙奎那韋,最后一天僅早上與大蒜素同服。經過10天的洗脫期后,再服用同樣劑量的沙奎那韋4天,最后一天僅早上服用。結果表明:在第二周期中,大蒜片降低了54%的沙奎那韋的Cmax和51%的AUC0→∞,經過 10天洗脫期后,沙奎那韋的 Cmax和AUC0→∞重新恢復到基線的65%和61%。

1.2 姜黃素

姜黃素是姜黃中提取的一種植物多酚,它的藥理作用主要為抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗纖維化以及防癌抗癌等作用[4],因此姜黃素被廣泛應用于調味品、化妝品、藥物制品。

在體外實驗中,用30μ m姜黃素處理Caco-2細胞,發現P-糖蛋白底物若丹明123在細胞內的蓄積增加以及其外排減少,Westernblot和 RT-PCR證實其能明顯降低P糖蛋白在細胞膜上的表達。研究者推斷這可能是姜黃素抑制了負責轉錄MDR1的轉錄因子(核因子-KB和激活蛋白-1等)的激活及表達有關。

同樣,研究者使用Caco-2細胞模型評估姜黃素對CYP3A4的作用,并以CYP3A4的誘導劑利福平作為陽性對照。細胞首先用1α,25-二羥維生素D3預處理,誘導CYP3A4的表達,再使用30μ m姜黃素處理,發現CYP3A4的活性下降了85%～98%,但是并沒有抑制CYP3A4 mRNA的表達水平,只通過調節其蛋白表達或直接抑制導致其活性降低活性。

Zhang等在大鼠體內評估姜黃素是否可以調節的P-糖蛋白和CYP3A4的表達時,使用胃內灌服法,以60mg/kg的劑量連續4天灌服,結果證實姜黃素明顯抑制了腸道內P-糖蛋白和CYP3A4的表達。

何鑫等[5]對18名健康受試者的隨機交叉試驗中表明,服用姜黃素14天后再服他林洛爾,姜黃素明顯影響受試者他林洛爾血漿藥物濃度。CLoral/F明顯降低,這說明姜黃素抑制了存在于腸道中P-糖蛋白和CYP3A4的活性,從而會對藥物的吸收產生影響。

1.3 銀杏葉提取物

銀杏葉提取物作為臨床上常用的中藥,具有抗氧化、清除自由基、抗血小板活化因子、調節血管活性、增加血流量、神經保護等主要藥理作用。其主要成分為黃酮類和萜內酯化合物[6]。

體外實驗證實:銀杏葉提取物對P糖蛋白的功能有明顯抑制作用,對一些CYP酶也有抑制作用。但是Gurley等在對12名健康受試者進行的隨機對照試驗中證實銀杏葉提取物對CYP3A4,CYP1A2,CYP2E1和CYP2D6并沒有作用。Yin等在探討銀杏葉與奧美拉唑相互作用時,對18名健康受試者預先進行基因分型,其中包括CYP2C19純合子強代謝型(homEM),雜合子強代謝型(hetEM)和弱代謝型(PM)3組,每組6人,第1天,這18名健康受試者首先服用單劑量40mg奧美拉唑,然后連續服用12天的銀杏葉提取物片劑70mg(含黃酮醇苷22.9%和6.8%萜內酯),每天兩次,每次2片。第13天,給予單劑量40mg奧美拉唑與兩片銀杏葉提取物同服,檢測血漿和尿液中奧美拉唑兩種主要代謝產物奧美拉唑砜和5-羥基奧美拉唑時發現,在服用銀杏葉提取物前后,AUC奧美拉唑/AUC奧美拉唑砜的比率和奧美拉唑的Tmax在三組基因型中均無顯著性差異。但是,對另一代謝產物5-羥基奧美拉唑的藥代動力學與遺傳相關性分析中發現奧美拉唑的羥化反應與CYP2C19遺傳多態性有關。AUC奧美拉唑/AUC5-羥基奧美拉唑的前后比值在純合子強代謝型中被抑制了42.3%(P＜0.01),雜合子強代謝型中被抑制了50.3%(P＜0.01),在弱代謝型中被抑制了70.6%(P＜0.01)。這表明銀杏葉提取物對奧美拉唑的羥化代謝有誘導作用,且與CYP2C19的遺傳多態性有關。

地高辛是一個治療窗較窄的藥物,是P糖蛋白的底物,主要用于心力衰竭的治療,臨床上常與銀杏葉提取物合用。一個開放性的隨機交叉臨床試驗表明:8名健康受試者連續服用7天銀杏葉提取物40mg,每天 3次,每次2片(含黃酮醇苷24%和6%萜內酯),對服用銀杏葉提取物前后的單劑量地高辛的 AUC0→∞,Cmax,Tmax和CIo進行檢測,發現均無明顯差異。

2 結語

隨著人們預防保健意識的增強,以及中藥在臨床上的應用越來越廣泛,中西藥合用的幾率也越來越高,因此中西藥合用引起的不良反應也受到更多關注。而吸收是藥物進入體內的第一道關,中藥通過影響藥物吸收這一環節,使得藥物在體內的血藥濃度可能發生改變,從而引起藥物療效的改變或產生不良反應。尤其對于一些藥物治療窗窄的藥物,例如氨基糖苷類、地高辛、苯妥英鈉、氨茶堿和環孢霉素等,與中藥合用時,就更需要關注是否有不良反應的發生。但是,目前由于中藥作用機制不明確和臨床資料的不詳盡造成了對中藥-西藥相互作用和不良反應評價的困難。這就意味著臨床醫師和研究者只能根據有限的資料來推測,以此來避免不良反應的發生。隨著中藥產品銷量的增加,可能會導致有缺陷的風險評估,從而造成惡性循環。因此,關于中藥-西藥的相互作用很值得研究者們關注,從而制定出合理的中西藥合用安全性的評價體系。

[1]張華年,林晶.藥物安全性相關因素分析[J].兒科藥學雜志,2001,7(4):3-5.

[2]鄧婧婷,莊笑梅,李樺,等.小腸首過代謝的研究進展[J].國際藥學研究雜志,2010,37(4):269-272,275.

[3]張燕,沈宜.大蒜素抗腫瘤作用及其機制研究進展[J].國外醫學,2005,32(7):527-529.

[4]鮑華英,陳榮華.姜黃素的研究進展[J].國外醫學,2003,30(5):254-256.

[5]何鑫.姜黃素對P-糖蛋白底物他林洛爾人體藥物代謝動力學的影響及其與MDR1基因多態性的關系[D].長沙:中南大學,2007.

[6]邵繼平,王伯初,陳欣,等.銀杏葉提取物藥用價值的研究進展[J].重慶大學學報,2003,26(1):130-134.