痛覺過敏與其發生機制的相關因子

呂興業

(河北承德護理職業學院生理教研室,河北承德067000)

痛覺過敏與其發生機制的相關因子

呂興業

(河北承德護理職業學院生理教研室,河北承德067000)

外周組織損傷后,在受損部位及周圍組織或遠處可產生各種敏感性增強的疼痛和痛覺過敏。痛覺過敏分為熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏。熱痛覺過敏主要是興奮了N-甲基-D-天冬氨酸受體后引起鈣離子向細胞內流,激活蛋白激酶C(PKC)的同時又激活了一氧化氮合酶,促進了一氧化氮的生成。機械性痛覺過敏主要是激活了α氨基羥甲基異唑丙酸受體和代謝型受體。興奮性氮基酸及其受體、PKC及一氧化氮之間的相互影響在痛覺過敏的發生、發展過程中起著重要作用。

痛覺過敏;N-甲基-D-天冬氨酸;代謝型受體;蛋白激酶C;一氧化氮合酶;一氧化氮

組織損傷后可產生疼痛或痛覺過敏,痛覺過敏是指機體對疼痛的感覺閾值降低,輕微刺激即可引起疼痛感覺的現象。興奮性氨基酸(excitatory am ino acids,EAA s)的釋放及受體激活所引起的細胞內信使,特別是蛋白激酶C(p rotein kinase C,PKC)、一氧化氮(nitric oxide,NO)等生成是此種外周損傷或傷害性刺激所引發的痛覺過敏現象的原因。現對EAA s及其受體、PKC和NO在痛覺過敏形成中的作用以及在此過程中它們之間的相互關系進行綜述。

1 痛覺過敏及其類型

皮膚或周圍組織損傷可引起各種感覺敏感性增強的疼痛稱痛覺過敏。初級痛覺過敏產生于受損部位,二級痛覺過敏產生于鄰近未受損部位的組織、皮膚或遠距離及深部組織。通過進一步研究痛覺過敏的產生機制表明,初級痛覺過敏主要是由于外周受損部位神經末梢傷害性感受器不斷受到刺激產生的,而二級痛覺過敏為神經中樞尤其是脊髓神經元興奮性發生的改變所致。兩種痛覺過敏均是由于化學物質刺激的結果,這些化學物質由受損組織合成,在受損部位積聚并釋放。它們能刺激Aδ(傳導快痛的有髓纖維)和C纖維(傳導慢痛的無髓纖維)上的傷害性刺激感受器而產生痛覺過敏。持續不斷的傷害性信息傳入可增加中樞神經元的興奮性,導致二級痛覺過敏。根據測試方法及組織對不同刺激的感受,痛覺過敏分為熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏。前者指皮膚損傷后產生持續性疼痛和痛覺過敏,原發性痛覺過敏發生在組織損傷部位,表現為熱刺激的反應增強;后者指繼發性痛覺過敏發生在損傷周圍的正常組織,表現為對機械刺激的反應增強,如輕觸刺激誘發疼痛。在實驗室里對熱刺激痛覺過敏觀測,熱板法是研究動物對傷害性刺激反應的常用方法,但不太適用于神經損傷后的動物。目前較常用的是Hargreaves發明的熱輻射刺激的方法。采用一定功率的輻射熱,從下向上照射動物腳底,測試回縮潛伏期(熱刺激

回縮潛伏期),或采用后腳浸泡方法測試一定溫度下后腳回縮潛伏期。也有采用不同溫度的熱探頭刺激以觀測后腳回縮閾值。對機械性痛覺過敏的觀測,一般可應用軟毛刷或鉛筆頭輕觸動物的皮毛以測試動物對輕觸覺刺激的反應。目前較常用的方法是應用系列的Von Frey針絲壓迫皮膚以產生不同程度的壓力(幾毫克到幾百克)。可用這種針絲按照從小到大的順序刺激動物腳底記錄縮腿的閾值(機械刺激回縮閾值)或以一定壓力的Von Frey針絲以一定頻率的反復刺激測試后腿回縮頻率。動物對這些刺激常表現為縮腳、逃跑、嘶叫或攻擊性行為。

2 EAA s及其受體在痛覺過敏形成中的作用

2.1 EAA s及其分布 谷氨酸和天冬氨酸是哺乳動物中樞神經系統中最重要的兩種內源性EAA s,其中谷氨酸水平最高,尤其在大腦皮質。脊髓中谷氨酸水平雖明顯低于腦內,但有特異性分布。Jeftinija等[1]免疫組織化學研究表明,接受傷害性信息傳入的脊髓后角Ⅰ～Ⅲ板層內有大量的EAA s存在,位于脊髓后根神節中的初級傳入纖維胞體內均有EAA s的分布,背根內的EAA s濃度為腹根的12～19倍。

2.2 EAA s受體 EAA s受體可分為離子型受體和代謝型受體。前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-M ethyl-D-A spartate,NMDA)、α氨基羥甲基異唑丙酸受體(α-am ino-3-hydroxy-5-m ethyl-4-isoxazo lep rop ionate,AM PA)和紅藻氨酸型受體,這3種受體都屬于配體或化學門控離子通道。NMDA受體激活的一個重要作用是鈣離子內流進入突觸后膜,進而引發細胞內的一系列代謝變化。AM PA受體被激活后,可使鈉離子內流和鉀離子外流,對鈣離子通透性影響不大,這一變化與許多興奮性突觸中的快速去極化作用有關。代謝型受體激活后,可通過G蛋白的介導激活磷脂酶C;磷脂酶C可水解磷脂酰肌醇,于是產生二脂酰甘油和三磷酸肌醇;三磷酸肌醇動員內質網中的鈣離子釋放,使細胞質內鈣離子增多,從而參與細胞內的信息轉導。

2.3 熱痛覺過敏及其受體 熱痛覺過敏主要是NMDA受體興奮產生的。M eller等[2]研究表明,在EAA s受體激動劑引起的大鼠甩尾熱敏實驗中,鞘內應用NMDA受體激動劑能劑量依賴性地縮短大鼠甩尾實驗的潛伏期。激動其他離子型受體AM PA、使君子氨酸和代謝性谷氨酸受體對大鼠甩尾實驗潛伏期無影響。激動NMDA受體可在最大程度上使熱敏刺激導致大鼠出現甩尾動作的潛伏期縮短30%,且NMDA激動劑的濃度低到10～15 mo l時仍有效。上述效應可被選擇性NMDA受體拮抗劑2-氨基-5-膦酰基戊酸減弱,但不能被事先給予的AM PA或代謝型受體拮抗劑所阻斷。激動NMDA受體后熱痛覺過敏出現的潛伏期縮短(最短提前1～2m in,動物忍耐時間縮短5～10 m in)。并且在鞘內重復應用激動劑后,上述現象重復出現。

2.4 機械性痛覺過敏及其受體 機械性痛覺過敏需要AM PA與代謝型受體的共同激活。使君子氨酸既可激活AM PA受體,又可激活代謝型受體,可劑量依賴性地降低大鼠甩尾實驗的機械刺激的閾值。鞘內單獨應用AM PA或代謝性谷氨酸受體,不能改變機械性刺激大鼠抬高腳掌實驗的閾值,但AM PA與代謝性谷氨酸受體以1∶1混合應用可模擬出使君子氨酸一樣的作用。最大可減小機械性刺激閾值的75%,且聯合應用AM PA和代謝性谷氨酸受體的濃度低于10～12mo l時仍有效。M eller等[3]研究表明,激動使君子氨酸或共同激動AM PA和代謝型受體產生的機械性痛覺過敏,可被選擇性的AM PA受體拮抗劑二硝基喹酮和代謝型受體拮抗劑2-氨基-3-膦酰丙酸劑量依賴性地減弱。

Guan等[4]研究表明,炎性痛覺過敏大鼠延髓吻段腹內側區的EAA s神經傳遞是按時間依賴性增加的。EAA s受體激動劑超過一定劑量痛覺過敏反而下降。Fujita等[5]研究表明,在疏松結扎大鼠下牙槽神經的痛覺過敏模型上,三叉神經核尾側EAA s水平升高,牙齒觸痛敏感性增加。Schm idt等[6]研究表明,NMDA受體拮抗劑地卓西平馬來酸鹽可降低痛覺過敏,但可增加大鼠腦脊液里EAA s的含量,后者可被鳥嘌呤核苷所反轉。Yan等[7]研究表明,維持脊髓水平的EAA s和抑制性氨基酸的平衡是防止慢性持續性疼痛的一個新線索。W ong等[8]研究表明,抑制NMDA受體可抑制EAA s的興奮作用,降低鞘內注射百日咳毒素大鼠嗎啡誘導的抗傷害作用。

3 PKC在痛覺過敏中的作用

PKC廣泛存在于組織細胞,為一單體蛋白多肽鏈,以無活性形式存在于細胞質中。目前發現哺乳類動物至少有7種亞型,在腦及脊髓中以γ亞型最多。PKC具有同工酶及分布廣泛的特性,使不同的第一信使都可啟動該信號轉導途徑。因此,這條信號轉導途徑在各種生命活動中發揮廣泛而重要的作用。

M artin等[9]研究表明,大鼠足底注射弗氏佐劑可引起脊神經元PKC上調并促進傷害性反應。W ajim a等[10]研究表明,鞘內注射PKC抑制劑雙吲哚亞醯銨,可減少足底注射甲醛溶液引起的搔抓反應。D ina等[11]研究表明,慢性乙醇飲食喂養大鼠引起的痛覺過敏可被鞘內注射PKC抑制劑所減弱。M iletic等[12]研究表明,結扎坐骨神經引起熱痛覺過敏PKC水平明顯增高。L i等[13]研究表明,鞘內注射燈盞花素乙、1-(5-異喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪等PKC抑制劑可以減弱足底注射蜂毒引起的搔抓反應及對側熱痛覺過敏。Palecek等[14]研究表明,PKC興奮劑對酞酸、佛波醇脂可增強機械性痛覺過敏。鞘內應用神經節苷脂(一種PKC抑制劑)可降低傷害性痛覺行為。以上事實表明,PKC參與了痛覺過敏的形成[15,16]。

然而,W u等[17]研究表明,燈盞花素乙可降低鞘內注射百日咳毒素大鼠嗎啡誘導的抗傷害作用及EAA s的水平。Oe等[18]研究表明,激動慢性疼痛或痛覺過敏大鼠脊髓里PKC可減弱該動物模型嗎啡誘導的獎賞效應(亦稱“正強化效應”,指在反應后出現的能夠增強那一反應的效應)。Sw eitzer等[19]研究表明,PKCε、γ(PKC亞型)的抗傷害作用在大鼠脊髓里有明顯的調節作用,類似疼痛患者停用嗎啡后表現出對刺激敏感性增強或夸大痛覺反應的現象。Lee等[20]研究表明,選擇性地阻斷神經末梢代謝性谷氨酸受體5、PKCε、γ受體,可以為慢性肌肉疼痛如顳頜關節紊亂癥的治療提供新思路。Chiu等[21]研究表明,大鼠脊髓在NMDA調控下由可卡因和安非他明調節轉錄肽產生的傷害性反應增強是通過PKC和蛋白激酶A信號通道完成的。

4 NO參與了熱痛覺過敏

NO在神經組織中是一種新型的生物信使分子。近來研究表明,NO在熱痛覺過敏中起著關鍵性的作用。在甲醛溶液足底注射、外周結扎坐骨神經法所致的疼痛模型上,經腹腔注射、側腦室或口服給小鼠一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制劑NG-硝基-左旋精氨酸甲酯,均表現出明顯而持久的抗傷害作用。

此外,Lam等[22]研究表明,NO供體亞硝基化合物鞘內注射后,可明顯地縮短結扎坐骨神經后痛覺過敏產生的時間,此種對熱痛覺過敏發展的加速效應可被血紅蛋白完全抑制,但亞甲藍對這種加速無影響。這一結果提示,NO也可通過一氧化氮-環磷酸鳥苷以外的通路來發揮效應。

Chacur等[23]研究表明,在選擇切斷大鼠坐骨神經的疼痛模型上,傷害性刺激導致的脊髓內神經元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)增加可使NO在病變的神經末梢內增多。Chen等[24]研究表明,在弗氏佐劑所致熱痛覺過敏的大鼠上,NOS升高使細胞因子(如腫瘤壞死子α)表達上調。Hervera等[25]研究表明,末梢應用NO供體亞硝基化合物可能會在阿片受體激動劑引起的大鼠慢性疼痛中起到局部抗傷害作用。這為局部抗炎性疼痛治療提供了可能性。Ko lesnikov等[26]研究表明,在甲醛溶液致痛的大鼠的脊髓內,nNOS的亞型(nNOS-2)作用相反,能減輕痛覺。這說明nNOS的復雜性可能與nNOS的剪接變異體有關。Garrido-Suárez等[27]研究表明,在角叉菜膠致炎性痛的大鼠模型上,電刺激所致痛覺過敏可以被左旋精氨酸環鳥苷酸通路所拮抗。

5 興奮性氮基酸及其受體與PKC、NO之間的關系

Price等[28]研究表明,NMDA所產生的熱痛覺過敏,可被鞘內注射NG-硝基-左旋精氨酸甲酯所抑制。鞘內注射左旋精氨酸可產生快速短暫的劑量依賴性的熱痛覺過敏狀態,此種熱痛覺過敏出現的時程、幅度都與NMDA所誘發的熱痛覺過敏相似。這種現象提示,NO在NMDA受體活動引起的痛覺過敏過程中發揮著重要作用。

Dohrn等[29]研究表明,NMDA受體與NOS可共存于同一神經元。大鼠前腦神經核團中,nNOS神經元所表達的NMDA受體信使核mRNA要比非nNOS神經元多。外周神經核團與大鼠三叉神經核團中, NOS陽性神經元也比非NOS神經元表達的mRNA要多。原位雜交結合光鏡證實NOS可以和NMDA受體共存于同一神經元中,進一步免疫電鏡雙標志法證實NMDA受體與NOS之間的微神經聯系,證實功能型NMDA受體亞型可以和nNOS共存于成年大鼠視覺皮層的樹突和軸突末梢。這些結果為NMDA受體與NOS乃至NO之間發生相互作用提供了結構基礎。

Collingridge等[30]研究表明,在致痛覺過敏因素的作用下,NMDA或其他EAA s受體被激活,表達上調,引起鈣離子內流,使細胞內鈣離子濃度升高。細胞內鈣升高可激活NOS,使其表達增多,活性增高,進而使NO的生成增多。NO作為細胞內信使通過環磷酸鳥苷等途徑進一步引起一系列變化而導致痛覺過敏。同時NO生成也可影響NMDA等EAA s受體的功能。在培養的大鼠腦神經元中,NO可調節NMDA受體,激活并引發細胞內鈣離子濃度的增加。

至于PKC與NOS之間,郭新華等[31,32]研究表明,PKC激動劑佛波醇脂和抑制劑燈盞花素乙分別能促進或抑制NOS的生成。Jung等[33]研究表明, NOS抑制劑NG-硝基-左旋精氨酸甲酯、NO敏感的鳥苷酸環化酶抑制劑唑[4,3-a]喹唑啉-1-酮和PKC抑制劑GF109203X可明顯降低甲醛溶液所致的炎性疼痛。

6 小 結

組織損傷或傷害性刺激可導致持續性疼痛和痛覺過敏。EAA s的釋放和EAA s受體的激活以及與之相對應的細胞內變化,在痛覺過敏形成中發揮了重要作用。熱痛覺過敏的形成主要是NMDA受體的激活和PKC、NO、環磷酸鳥苷級聯反應的形成;機械性痛覺過敏的形成主要是AM PA與代謝性受體激活和隨之的磷脂酶A 2和環氧合酶的激活。NMDA、PKC與NO可相互作用,這種作用在痛覺過敏中發揮重要作用。

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Hypera lgesia and Con tr ibu ting Factors

LV X ing-ye.
(Departm en t of Physio logy,Chengde Nursing Voca tiona l College,Chengde 067000,China)

Injuries can induce pain hypersensitivity and hyperalgesia in the in jured tissue,ad jacent tissue,or remote area.Hyperalgesia consistsof therm al hyperalgesia andm echanical hyperalgesia.A c tivated N-M ethyl-D-aspartate recep tor leads to thermal hyperalgesia and is caused by calcium influx.It further activatesp ro tein kinase C and nitric oxide synthase,and enhances the p roduction of nitric oxide.M echanicalhyperalgesia ismainly induced by activated a-am ino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolepp rop ionate andm etabtrop ic recep tors.The interaction among excitatory am ino acids and its recep tors, p rotein kinase C and nitric oxidep laysan important role in the developmentand p rogression ofhyperalgesia.

Hyperalgesia;N-M ethyl-D-A spartate;M etabtrop ic recep tor;Protein kinase C;N itric oxide synthase;N itric oxide

R962

A

1006-2084(2011)01-0030-04

2010-10-21

2010-12-02