新生兒持續(xù)肺動脈高壓治療進(jìn)展

王曉蕾，孫海濱(綜述)，郁 敏(審校)

(無錫市人民醫(yī)院新生兒科，江蘇無錫214023)

新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)是指新生兒生后早期肺血管的松弛作用發(fā)生障礙，導(dǎo)致肺循環(huán)阻力超過體循環(huán)阻力，未氧合血液經(jīng)動脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔等通道分流至體循環(huán)，出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥和呼吸窘迫。發(fā)病率為0．1%～0．2%，既往病死率高達(dá)40%～50%。按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，如繼發(fā)于窒息、胎糞吸入綜合征、肺透明膜病等。近年來，一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide，iNO)療法、磷酸二酯酶抑制劑、依前列醇及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑及抗氧化劑在PPHN治療中取得一定突破。現(xiàn)就近年來PPHN治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 iNO療法

一氧化氮吸入后，通過肺泡膜彌散至鄰近肺動脈血管平滑肌，直接作用于血管平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶，將鳥苷三磷酸變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷，環(huán)磷鳥苷作為第二信使，通過調(diào)節(jié)環(huán)磷鳥苷依賴激酶、磷酸二酯酶和離子通道，選擇性擴(kuò)張肺血管、抑制肺血管平滑肌的增生。iNO是目前唯一通過前瞻性大樣本隨機(jī)控制對照試驗(yàn)證實(shí)對足月和近足月兒(胎齡＞34周)PPHN有良好治療效果的肺血管擴(kuò)張劑，可明顯降低病死率和體外膜肺的使用［1］。但對于病情危重、需機(jī)械通氣的胎齡＜35周的早產(chǎn)兒，其療效不佳，并有增加嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的風(fēng)險［2］。因此，iNO對于早產(chǎn)兒呼吸衰竭的治療作用尚有待進(jìn)一步研究。然而，需引起重視的是iNO不是治療所有PPHN患兒的萬能藥，且費(fèi)用較為昂貴。因此，急需開展其他可供選擇的治療方法的研究。

2 磷酸二酯酶抑制劑

2．1 磷酸二酯酶5抑制劑 目前臨床應(yīng)用最廣泛的是西地那非，它通過阻止環(huán)磷鳥苷降解，提高一氧化氮在肺組織中的含量，促進(jìn)血管平滑肌舒張，降低肺血管阻力，增加心排血量。西地那非被認(rèn)為是替代傳統(tǒng)治療的一種選擇，費(fèi)用相對便宜。來自5個醫(yī)療中心的36例PPHN患兒接受西地那非靜脈持續(xù)滴注2～7 d，氧合指數(shù)在治療后4 h明顯改善［3］。51例患PPHN的足月兒(氧合指數(shù)＞20)，隨機(jī)分到西地那非口服治療組和對照組，治療組7 h后氧合指數(shù)明顯改善、病死率明顯降低［4］。西地那非可用于治療停用iNO后出現(xiàn)的反跳性肺動脈高壓［5］。根據(jù)病例報(bào)告和小樣本研究，兒童和嬰兒的推薦劑量每4～8 小時0．25～0．5 mg/kg，重癥可用至每 4 小時2 mg/kg。西地那非安全性是醫(yī)患關(guān)注的熱點(diǎn)，兒科尤其是新生兒臨床相關(guān)資料不足。其不良反應(yīng)主要包括低血壓、鼻塞、消化不良、腹瀉、頭痛及面部潮紅等。霧化吸入西地那非可選擇性作用于肺血管，新生動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示可緩解肺動脈高壓［6］。

2．2 磷酸二酯酶3抑制劑 米力農(nóng)作為磷酸二酯酶3抑制劑的代表，通過增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，降低肺動脈壓力和阻力，減少左心后負(fù)荷，增加心排血量。研究報(bào)道，米力農(nóng)與iNO有協(xié)同作用［7］。根據(jù)小樣本病例報(bào)告，對iNO治療無明顯效果的PPHN患兒，聯(lián)合靜脈應(yīng)用米力農(nóng)取得了成功經(jīng)驗(yàn)［8，9］。在體外實(shí)驗(yàn)中，米力農(nóng)可增強(qiáng)依前列醇及伊洛前列素?cái)U(kuò)張肺動脈的作用［10］。但是，目前米力農(nóng)治療PPHN的有療效及安全性，尚有待臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證［11］。靜脈應(yīng)用米力農(nóng)主要的不良反應(yīng)是低血壓。霧化吸入米力農(nóng)不需要復(fù)雜儀器，費(fèi)用低，與靜脈應(yīng)用米力農(nóng)相比，吸入療法同樣可降低肺動脈壓力，并且不會導(dǎo)致低血壓，近來受到學(xué)者們的關(guān)注。

3 依前列醇及其類似物

血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在依前列醇合成酶作用下產(chǎn)生依前列醇，依前列醇與受體結(jié)合后，激活與平滑肌細(xì)胞膜結(jié)合的腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，誘導(dǎo)血管平滑肌舒張，抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞增生，同時抑制血小板聚集，并能刺激內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮釋放。依前列醇能增加牽張引起的肺表面活性物質(zhì)的分泌，低氧時，依前列醇對降低肺血管阻力尤其重要。PPHN血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的依前列醇減少，因此使用依前列醇類似物是一種替代療法。靜脈應(yīng)用依前列醇在治療兒童重癥肺動脈高壓取得良好療效［12］。吸入制劑伊洛前列素是一種穩(wěn)定的依前列醇類似物，經(jīng)吸入沉積在肺泡，直接作用于肺泡壁上的小動脈，產(chǎn)生舒張作用，從而降低肺動脈壓和肺血管阻力而對體循環(huán)血壓影響較小。成人隨機(jī)對照試驗(yàn)已經(jīng)證明霧化吸入伊洛前列素治療肺動脈高壓的安全性和有效性［13］。目前該藥在兒科領(lǐng)域取得一定臨床療效［14］，但偶爾會引起支氣管痙攣［15］。吸入伊洛前列素治療PPHN的臨床經(jīng)驗(yàn)甚少，國外僅有數(shù)例報(bào)告，包括早產(chǎn)兒繼發(fā)于胎膜早破、足月兒繼發(fā)于氣胸、肺炎、先天性膈疝等導(dǎo)致PPHN，取得了一定臨床療效［16-18］。吸入時應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)(如咳嗽、面部潮紅、低血壓、出血、頭痛和下頜痛等)并使用特定的霧化裝置。

4 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素1由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，通過激活兩個G蛋白耦聯(lián)受體——內(nèi)皮素A、內(nèi)皮素B，發(fā)揮促進(jìn)血管收縮、細(xì)胞增殖和血管重建作用。正常生理情況下，內(nèi)皮素A介導(dǎo)血管收縮、增殖、細(xì)胞遷移及纖維化，內(nèi)皮素B刺激血管擴(kuò)張劑(一氧化氮及依前列醇)的釋放，具有抗增殖、抗凋亡作用，盡管兩者作用相反，最終凈效應(yīng)通常是血管收縮。波生坦是雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可阻斷內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B。隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示波生坦治療成人肺動脈高壓取得療效［19，20］。在兒科繼發(fā)于先天性心臟病、先天性膈疝、支氣管肺發(fā)育不良等繼發(fā)性肺動脈高壓及原發(fā)性肺動脈高壓中，波生坦可改善血流動力學(xué)和長期的心肺功能狀態(tài)，不良反應(yīng)較少見，偶爾有肝酶升高［21］。內(nèi)皮素1受體拮抗劑在新生兒應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)有限。Nakwan等［22］報(bào)道1例足月兒PPHN，經(jīng)機(jī)械通氣和堿化血液常規(guī)治療失敗后，在生后29 h口服波生坦，12 h后氧合改善，未見肝功能損害、肺出血及面色潮紅等不良反應(yīng)。Goissen等［23］報(bào)道了兩例足月兒繼發(fā)于先天性大動脈轉(zhuǎn)位的PPHN，口服波生坦治療血氧穩(wěn)定，隨后順利手術(shù)，隨訪正常。

5 抗氧化劑

吸入高濃度氧一方面刺激內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶和一氧化氮產(chǎn)生擴(kuò)張肺血管，另一方面卻可引起活性氧自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷。研究顯示，PPHN的發(fā)生與肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性增加導(dǎo)致過多的活性氧自由基產(chǎn)生有關(guān)［24］。吸入純氧30 min，即可降低肺對內(nèi)源性和外源性一氧化氮的反應(yīng)［25］。超氧化物歧化酶是天然的自由基清除劑。PPHN動物模型接受單劑重組人超氧化物歧化酶治療，氧合即可明顯改善，臨床效果等同于iNO，并可阻止過亞硝酸鹽等氧化物形成［26］。Farrow 等［27］發(fā)現(xiàn)重組人超氧化物歧化酶治療有助于恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶信號耦聯(lián)，降低氧化應(yīng)激損傷，刺激一氧化氮產(chǎn)生。因此，抗氧化治療可能通過多方面發(fā)揮益處:清除超氧化物，減輕氧化應(yīng)激損傷，使內(nèi)源性和外源性一氧化氮發(fā)揮血管擴(kuò)張作用。

6 問題及展望

近年來靜脈或霧化吸入磷酸二酯酶抑制劑——西地那非、米力農(nóng)，靜脈應(yīng)用依前列醇，霧化吸入伊洛前列素，口服西地那非、波生坦，以及抗氧化劑的應(yīng)用為PPHN的治療帶來新的希望，但由于目前這些藥物在新生兒學(xué)科領(lǐng)域應(yīng)用例數(shù)尚少，藥物的有效劑量范圍、最佳劑量、聯(lián)合用藥時劑量的調(diào)整、確切療效以及安全性，尚有待于多中心、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著對PPHN發(fā)病機(jī)制和臨床研究的不斷深入，以及新藥品和新治療方法不斷應(yīng)用于臨床，在不久的將來，PPHN的治療必將產(chǎn)生新的突破。

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