稽留流產的相關因素及對策研究進展*

劉鳳橋，張 卓，陳林興

(云南中醫學院，云南 昆明 650500)

稽留流產是指胚胎或胎兒已死亡仍滯留在宮腔內尚未自然排出，是流產的一種特殊形式[1]。根據稽留流產妊娠時間分為2階段，第一是妊娠≤20周發生，第二是20周＜妊娠＜28周發生，后者也屬死胎。而根據胚胎或胎兒在宮腔死亡停留時間命名，停留時間＞8周稱為過期流產，廣義均屬稽留流產。目前，不良妊娠結局的發生率為24.14%，其中過期流產占所有自然流產的42.21%，稽留流產發病率逐漸上升[2]，并成為困擾社會和家庭的一個現實問題，因此稽留流產的相關因素及對策研究尤為重要。下面就稽留流產的相關因素及對策研究進展進行綜述。

1 相關因素

1.1 中醫研究

傳統中醫認為胎死不下首先與腎、沖任、胞脈有關。《靈樞·本神》曰:“腎藏精”。《素問·六節臟象論篇》曰: “腎者主蟄，封藏之本，精之處也”。中醫學的“腎藏精”其含義有二:一是先天之精亦即生殖之精，其稟受于父母，是形成人體的原始物質;二是后天之精，濡養補充，二者相互作用維持生殖機能的正常。腎藏先天之精，為臟腑陰陽之本，生命之源，主人體生殖發育。如《靈樞·天年篇》所云:“以母為基，以父為盾。”人的體質特征和強弱與先天稟賦有關，即與腎有關。稟賦優則體健，稟賦差則體弱。腎為先天之本，主藏精氣，腎中精氣(陰，陽)的盛衰，是胎元健固的關鍵，腎陰充盛則胎有所養，腎陽旺盛則溫煦胎元。主宰著人體的生長發育及生殖功能的旺盛和衰退，故能影響胚胎的生長發育。《圣濟總錄》云:“沖為血海，任主胞胎，沖脈承受諸經之血，任脈司精血精液”。《靈樞·決氣》曰:“兩神相搏，合而成形，常先身生，是謂精”。《靈樞·經脈》亦指出:“人始生，先成精，精成而腦髓生”。胞胎與沖任脈密切相關。

其次，胎死不下與肝脾的關系較為密切。肝腎主胎之生發，長養關乎脾。脾為后天之本，氣血生化之源，而胎孕正是以血為養，賴氣以載。張玉珍等認為:素體脾虛，化源不足;情志失控，肝失疏泄，肝氣郁結，氣滯血瘀;孕婦素體虛弱，氣血不足，沖任空虛，胎失氣載血養;孕期跌仆外傷，或寒凝血滯，瘀阻沖任，損及胎元，均可致胎死胞中[3]。哈孝賢等認為:產道不利，礙胎排出，故而胎死不下[4]。《張氏醫通·婦人門·胎不長養》曰“胎氣因妊母舉動失措，致胎兒內失榮養，不能長發，仍不墜者，此與果實干痿在枝無異，以妊娠血無恙，但子得稟母氣耳。”但總的機理不外虛實，以虛為本，虛者失其濡養，無力運胎外出，實者為瘀血、濕濁阻滯，附加或外邪侵襲，礙胎成長、發育、排出。常見分型有氣血虛弱、瘀血阻滯、濕阻氣機。

隋代·巢元方《諸病源候論·妊娠胎死腹中候》云:“此或因驚動倒仆，或染溫疫傷寒，邪毒入于胞臟，致令胎死”，“其母有疾以動胎，胎有不牢固以病母”認為是母體與胎元的異常導致胎元不健。

1.2 西醫研究

1.2.1 胚胎本身發育異常

研究發現:染色體異常占50%，包括精子、卵子基本結構—染色體的數量、結構等異常[5]。子宮內環境異常，如子宮內膜炎癥、子宮內膜異位癥等，通過誘導機體合成EMA，發生抗原抗體反應，引起子宮內膜的免疫病理損傷，直接影響子宮內膜腺體的功能導致胚胎停止發育。

1.2.2 自身免疫性因素

包括抗心磷脂抗體 (ACA)、抗精子抗體(ASA)、抗子宮內膜抗體 (EMA)、抗人絨毛膜促性腺激素抗體 (AHCGA)和抗卵巢抗體 (AOA)等，其發病作用已廣為證實。其中以抗心磷脂抗體與稽留流產的關系最為密切[7]。任興斌等研究發現，ACA通過影響胎盤血液循環，干擾滋養層細胞粘附、融合和分化，導致死胎[8]。趙紅艷等認為ASA與精子特異性抗原結合+補體介導，對胚泡進行免疫攻擊。AHCGA可以阻斷HCG。自身抗體AOA使卵巢的生殖內分泌功能降低，雌激素和孕激素分泌減少，而發生稽留流產[9]。

1.2.3 胎盤異常

胎盤是胎兒生長發育必不可少的物質，如前置胎盤、胎盤早剝、胎盤粘連、胎盤植入等，也可能產生不良妊娠結局。徐曉菊研究證實，人流次數、妊娠次數、再次妊娠時間間隔越短與妊娠高危因素、胎盤并發癥發生率呈正相關[10]。

1.2.4 感染因素

包括誘導全身性、局部性感染的病原體，如沙眼衣原體 (CT)能夠并孕期激素增加毒性，損害發育中的胚胎[11];解脲支原體 (UU)可致子宮內膜炎和急性輸卵管炎，破壞胎兒生長環境。兩者混合所致的感染，胚胎毒性倍增[12]。賴鐵英等研究，稽留流產次數愈多，其混合感染和總感染率越高[13]。目前國內外研究均已證明，TORCH感染是致稽留流產的重要原因。胚胎期內的CMV感染主要侵犯中樞神經系統和心血管系統，引起胎兒發育異常，造成死胎;孕婦于妊娠20周前患生殖器皰疹，可以感染胎兒，流產率高達34%;弓形蟲是一種人畜共患的寄生原蟲疾病，孕婦感染弓形蟲可通過胎盤傳給胎兒，引起胎兒損害，出現流產、死胎等，我國的發生率平均為4%～9%[14]。陰道加德納菌是細菌性陰道病 (Bv)的主要病原體，可引起盆腔炎、子宮內膜炎、絨毛膜羊膜炎等多種并發癥，可破壞絨毛膜、羊膜的結構，同時激活多種細胞因子，使前列腺激素合成增加，直接對子宮內膜產生毒性作用，損害胎兒的生長，引起胚胎發育停止[15]。

1.2.5 內分泌功能紊亂，激素水平的異常

黃小敏等文獻報道，HCG是受孕后由滋養細胞分泌的一種糖蛋白，它刺激卵巢黃體轉變為妊娠黃體以分泌大量的孕酮維持妊娠，同時還能將血中膽固醇或孕烯醇酮轉變為孕酮，也可通過促進細胞滋養細胞分化而調節胎盤發育。孕酮不足會導致子宮內膜發育不良，妨礙孕卵植入及早期胚胎發育，孕酮的變化情況是衡量黃體功能和胎盤發育是否正常的一個可靠指標，孕酮如＜5ng/mL，可能預測結局不良，孕酮如＞25mg/mL 提示宮內妊娠存活[16]。Leon speroff等認為，雌激素影響孕酮的生成、胎兒胎盤血流和胎兒腎上腺功能。孕酮是胎兒腎上腺中皮質醇和醛固酮的來源。研究證據表明，胎盤GNRH調節胎盤類固醇生成，前列腺激素釋放和HCG分泌。增殖細胞核抗原(PCNA)是檢測滋養層細胞異常增殖的客觀指標。PCNA陽性細胞和強陽性細胞明顯減少，可致絨毛發育障礙，引起胚胎發育停止[17]。

1.2.6 各種原因所致缺氧對滋養層細胞相關的侵襲和分化過程具有重要的調節作用

提示早孕婦女在孕7～9周時由于氧誘導因子HIF－1a低水平表達，使得胚胎不能耐受低氧環境，滋養細胞發育受到影響從而導致胚胎停止發育，發生稽留流產[18]。孕7～9周時絨毛滋養細胞中 AAH的表達減少，使滋養細胞運動力、侵襲力減弱及具有侵襲能力的滋養細胞減小，可能導致稽留流產的發生[19]。

1.2.7 妊娠相關蛋白PAPP－A的影響

薛瑞娟等認為，PAPP－A可作為孕期胎兒健康情況的監測指標，PAPP－A低表達與胎盤種植部血管形成不良有關。乙酰肝素酶對血管生成產生影響，為胚胎組織的生長、滋養層細胞的浸潤和胎盤血管的形成奠定物質基礎。乙酰肝素酶表達與流產、死胎等病理變化有關[20]。

1.2.8 外界不良因素

如放射性物質、化學性物質鉛、汞、甲醛、苯等。Parry C等研究發現，眼影等化妝品部分樣本含鉛量甚至超過50%，是女性血鉛升高的一個因素[21]。Laidlaw MA等研究也發現，裝潢、孕婦職業鉛暴露、丈夫的毒物接觸、高氣溫均可致大氣中的鉛濃度升高[22]。Cengiz B等研究認為，鉛可能與多種微量元素的缺乏構成協同作用影響妊娠，并對人體免疫系統產生一定影響，鉛的免疫毒性主要針對細胞免疫，其改變不僅是數量上的，同時也是質量上的[23]。

1.2.9 輻射因素

韓勝紅等研究發現，各種輻射因素如電腦，電腦周圍測及的x射線、紫外線、紅外線、高中低頻靜電磁場等。雖然這些射線的劑量很小，但穿透力很強，可影響DNA，造成胚胎死亡[24]。

1.2.10 情志因素

康漢珍等研究認為，過度緊張、焦慮、恐懼、憂傷等精神創傷，可能也是導致稽留流產的原因[25]。

此外，王櫟等研究顯示，口服避孕藥、吸煙可使婦女血小板聚集活性增強，前列環素生成減少，影響血管舒張作用，進一步影響血液循環，發生不良妊娠[26]。

總之，除被確定的因素之外，仍有大量稽留流產影響因素尚待研究，同時也可能是多因素共同作用的結果，如病原體感染后，子宮內膜因淋巴細胞和巨噬細胞浸潤而發生慢性炎癥反應，免疫系統產生的抗病原體細胞因子可損害生長中的胚胎或干擾胚胎植入，也可干擾母體免疫系統保護胚胎的調節機制而導致稽留流產[27]。

2 對策研究

①加大孕前知識宣傳的力度，提倡早孕建卡，避免稽留流產發生。孕前檢查要全面、認真、仔細，把好優生優育第一關[28]。

②提倡晚婚晚育的同時，要切實把握最佳生育年齡，做到既晚育又優生優育。

③育齡婦女要真正做到自重、自愛、自立，不要因某一原因盲目地隨意地選擇流產。如人流術前應常規做宮頸分泌檢測，及時診斷感染，早篩查，早治療[29]。且術后應該休息1個月，加強身體的調養，同時做好避孕措施，避免反復多次發生流產，致使短期內多次清宮術等惡性循環[30]。

④每一個取環或停服避孕藥后要求生育者，要特別強調6個月后受孕[31]。同時孕前半年盡可能避免接觸一切可能發生稽留流產的因素如油漆、膠水等有害的化學物質，改變吸煙、嗜酒、吸毒等不良生活習慣，遠離貓、狗等小動物。

⑤有稽留流產史的患者，夫婦雙方應進行檢查，查明原因，針對性的治療或預防性治療。

⑥調整自身的價值系統，從而改變自己對挫傷的認知和情緒反在，借以減少精神痛苦，減輕心身反應。給予稽留流產婦女更多關注和更有效的心理支持，提高他們的心理健康水平，給予真正符合患者內心需求的針對性健康指導。為再次妊娠成功打下良好的基礎。程湘等報道稽留流產患者中合并情緒障礙發生率高達 66% ．[32]

⑦既往稽留流產患者再次妊娠要密切監測宮內胎兒發育情況，注意休息和調理[32]。

⑧做好保護性措施，如自身或周圍可能導致鉛含量增高因素存在或已升高，予補鈣和補充葉酸等維生素降低高血鉛影響[24]。

⑨孕前或孕期服用葉酸片，黃體酮，人絨毛膜促性激素替代等保胎治療后在一定程度上能夠降低稽留流產發生的風險[33]。

⑩各級政府及有關部門監管，加強環保，落實勞工保障制度，并根據不同文化層次開展多形式、多途徑的生殖健康教育及服務，讓適齡男女雙方做好婚前、孕前咨詢及相關防范措施，并進行必要的檢查、診斷技術，以選擇在最好的生理條件和環境條件下受孕，同時做好圍生期保健，是降低不良妊娠結局發生率的關鍵，可以提高妊娠的成功率，降低稽留流產的發生率[34]。

綜上所述，稽留流產病因多而雜，而確切的病因尚不清楚。同時稽留流產率既是反映育齡婦女生殖功能及健康水平的一個重要指標，又反映了社會經濟、衛生狀況及孕產婦保健等工作的情況。一旦明確了病因及相關因素則可以及時治療，及時干預，防治結合，而盡可能地減少治療的盲目性和稽留流產的發病與復發，利于優生、優育工作及婦女日常保健工作，并在治療中有效地預防及減少并發癥的發生。

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