香豆素類Schiff 堿的合成*

尤學艷, 周 翼, 姚 成

(南京工業大學 理學院,江蘇 南京 210009)

香豆素是廣泛存在于自然界的一種內酯類化合物，由于其具有抗腫瘤、降血壓、抗菌等活性以及優良的光學特性，被廣泛應用于各個領域[1，2]。Schiff堿配體與金屬離子形成的配合物表現出更強的生物活性，在抗腫瘤、抗病毒、抑菌殺菌等方面具有獨特的藥理活性[3]。Schiff堿易與大部分金屬離子形成配合物，在配位化學中占重要地位。

本文以乙酸和哌啶為催化劑，在正丁醇中通過4-(N,N-二乙氨基)水楊醛與硝基乙酸乙酯的縮合反應合成了3-硝基-7-(N,N-二乙基)香豆素(2);2經SnCl2/HCl還原制得3-氨基-7-(N,N-二乙基)香豆素(3);3與芳香醛(4a～4f)反應合成了六個新的香豆素類Schiff堿(1a～1f, Scheme 1)，其結構經UV,1H NMR和MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

ZF-I型三用紫外分析儀(UV); Lanbda 35型紫外光譜儀(UV); Bruker AvaceⅢ 500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);SS 33-5975B VL SMD型質譜儀。

4-(N,N-二乙氧基)水楊醛,純度 99%,硝基乙酸乙酯,純度97%,太原RHF責任有限公司;其余所用試劑均為分析純。

Scheme1

1.2 合成

(1) 3的合成[4，5]

在反應瓶中依次加入4-(N,N-二乙氨基)水楊醛7 g(36.2 mmol),硝基乙酸乙酯5.3 g(40.0 mmol),正丁醇100 mL,催化劑哌啶0.2 mL和冰乙酸0.3 mL,攪拌使其溶解，于100 ℃回流反應12 h。充分冷卻后過濾，濾餅用正丁醇洗滌三次，DMF重結晶得橙黃色固體2, m.p.199.7 ℃～199.9 ℃;1H NMRδ: 8.70(s, 1H, ArH), 7.44～7.43(d,J=5.0 Hz, 1H, ArH) , 6.72(dd,J=5.0 Hz, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.48(s, 1H, ArH), 3.50(q,J=10.0 Hz, 5.0 Hz, 4H, CH2), 1.28(t,J=5.0 Hz, 6H, CH3)。

在反應瓶中加入二水合氯化亞錫24.5 g(108.6 mmol)和15%鹽酸120 mL,攪拌使其完全溶解，緩慢滴加用少量乙醇溶解的2，滴畢，于室溫反應6 h(體系呈透明黃色)。用20%NaOH溶液調至堿性，有大量氫氧化錫固體析出，過濾，濾液用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，濾餅用二氯甲烷(5×30 mL)洗滌,合并萃取液和洗滌液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色固體3, 收率76%, m.p.89.7 ℃～89.9 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 7.14(s, 1H, ArH ), 6.70(d,J=5.0 Hz, 1H, ArH), 6.57(s, 2H, ArH), 3.90(s, 2H, NH2), 3.39(q,J=10.0 Hz, 5.0 Hz, 4H, CH2), 1.21(t,J=5.0 Hz, 6H, CH3)。

(2)1的合成(以1a為例)[6，7]

在圓底燒瓶中加入4-硝基苯甲醛(4a) 1.6 g(4.3 mmol), 3 1.0 g(4.3 mmol)和乙醇20 mL，攪拌下回流反應4 h。自然冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅用混合溶劑[V(乙酸乙酯) ∶V(乙醇)=5 ∶1]重結晶得1a。

用類似的方法合成1b～1f。

1a: 棕色晶體,產率67%, m.p.233 ℃～236 ℃; UVλmax: 450, 280 nm;1H NMRδ: 9.38(s, 1H, N=CH), 8.36～8.34(d,J=6.0 Hz, 2H, ArH), 8.16～8.13(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 8.01(s, 1H, ArH), 7.56～7.53(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 6.79(s, 1H, ArH), 6.60(s, 1H, ArH), 3.38(q, 4H, CH2), 1.14(t, 6H, CH3); FAB-MSm/z: 365(M+)。

1b: 黃色晶體,產率87%, m.p.161.0 ℃～161.1 ℃; UVλmax: 442, 262 nm;1H NMRδ: 9.31(s, 1H, N=CH), 8.10～8.08(d,J=6.0 Hz, 2H, ArH), 7.94(s, 1H, ArH), 7.87～7.84(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.53～7.50(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 6.77～6.74(s, 1H, ArH), 6.59(s, 1H, ArH), 3.34(q, 4H, CH2), 1.13(t, 6H, CH3); FAB-MSm/z: 389{[M+1]+}。

1c: 黃色晶體,產率73%, m.p.176 ℃～178 ℃; UVλmax: 432, 254 nm;1H NMRδ: 8.82(s, 1H, N=CH), 7.71～7.68(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.63(s, 1H, ArH), 7.45～7.42(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 6.79～6.76(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 6.73～6.70(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 6.55(s, 1H, ArH), 3.34(q, 4H, CH2), 3.01(s , 6H, CH3), 1.13(t, 6H, CH3); FAB-MSm/z: 364{[M+1]+}。

1d: 黃色晶體,產率69%, m.p.203 ℃～206 ℃; UVλmax: 430, 274 nm;1H NMRδ: 8.78(s, 1H, N=CH), 7.68～7.65(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.60(s, 1H, ArH), 7.45～7.42(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 6.75～6.69(d,J=9.0 Hz, 9.0 Hz, 3H, ArH), 6.55(s, 1H, ArH), 3.34(q, 8H, CH2), 1.13(t, 6H, CH3); FAB-MSm/z: 414{[M+Na]+}。

1e: 黃色晶體,產率85%, m.p.187 ℃～189 ℃; UVλmax: 381, 260 nm;1H NMRδ: 9.29(s, 1H, N=CH), 8.72～8.71(d,J=5.0 Hz, 2H, ArH), 8.00(s, 1H, ArH), 7.81～7.80(d,J=5.0 Hz, 2H, ArH), 7.54～7.53(d,J=5.0 Hz, 1H, ArH), 6.78～6.77(d,J=5.0 Hz, 1H, ArH), 6.60(s, 1H, ArH), 3.34(q, 8H, CH2), 1.13(t, 6H, CH3); FAB-MSm/z: 349{[M-N2]+}。

1f: 黃色晶體,產率80%, m.p.160 ℃～164 ℃; UVλmax: 380, 268 nm;1H NMRδ: 9.37(s, 1H, N=CH), 8.72～8.71( d,J=5.0 Hz, 2H, ArH), 7.83(s, 1H, ArH), 7.49～7.47(d,J=10.0 Hz, 2H, ArH), 7.22～7.20( t,J=5.0 Hz, 5.0 Hz, 1H, ArH), 6.75～6.73(d,J=10.0 Hz, 1H, ArH), 6.57(s, 1H, ArH), 3.40(q, 4H, CH2), 1.13(t, 6H, CH3); FAB-MSm/z: 322{[M-4]+}。

2 結果與討論

1的1H NMR分析表明，在9.37～8.78的單峰為碳氮雙鍵的特征化學位移，說明1在DMSO-d6介質中以亞胺的形式存在,證明Schiff堿生成。1a和1b由于苯環上分別連有強吸電子的硝基和三氟甲基，苯環上電子云密度降低，屏蔽效應減弱，使質子峰向低場位移。1c和1d分別含有供電子二甲氨基和二乙胺基，其孤對電子與苯環形成p→π共軛體系，供電子效應占優勢，使苯環上電子云密度增加，屏蔽效應加強,質子共振磁場升高,化學位移降低。1e和1f分別是氮雜環的吡啶和硫雜環的噻吩，吡啶的電子效應相當于苯環上連有硝基，所以屏蔽效應減弱，使質子的化學位移移向低場。噻吩由于硫的電負性較大，導致去屏蔽效應加強，所以化學位移增大。

由1的UV分析可見，在260 nm～280 nm出現苯環共軛吸收帶，在380 nm～450 nm出現的吸收帶為具有共軛的Schiff堿C=N的π→π*電子躍遷產生的，由此證明新Schiff堿生成。1a由于含有生色基團硝基使吸收波長向長波方向移動最大，含有三氟甲基這個強吸電子基團的1b次之，1c和1d由于本身含有助色基團,向長波方向移動較小。1e和1f分別是連有氮雜環的吡啶和硫雜環的噻吩，它們相當于在苯環上連有生色基團，所以產生紅移。

綜上所述,1的結構與Scheme 1預期吻合。

由1的產率可見，含有吸電子基團化合物產率比含有供電子的化合物產率高。由于4a苯環上連有硝基強吸電子基團形成共軛體系，使醛基活性降低，不利于反應進行，故1a產率稍低。4e連有吡啶雜環，與硝基苯相似，所以。1e產率略低。4c和4d苯環上連有供電子基團，1c和1d產率與1a相當。實驗發現，隨著時間的增加，產率增加，但反應超過4 h后產率變化不大，所以反應時間選擇4 h為宜。

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