L-纈氨酸衍生的磺酰胺類配體的合成及其在二乙基鋅對苯甲醛的不對稱加成中的應用*

黃華銀, 姜 艷, 邊廣嶺, 宗 華, 宋 玲 , 孫小強

(1. 常州大學 化學化工學院,江蘇 常州 213164; 2. 中國科學院 福建物質結構研究所,福建 福州 350002)

具有光學活性的手性醇是合成許多天然產物和手性藥物的重要中間體[1，2]。手性催化乙基鋅試劑對醛的不對稱加成反應是合成手性醇的重要方法之一，該方法的關鍵是設計和合成具有高效催化活性的手性配體和手性催化劑[3]。近幾十年來，人們設計并合成了各種各樣的手性配體(如手性二醇類[4，5]、磺酰胺類[6，7]、氨基醇類[8，9]、噁唑啉類[10]等)來催化該類反應，均取得了較好的效果，但是大多數都要使用價格昂貴的手性化合物作為手性源。如何利用廉價易得的手性源來設計合成高效的手性催化劑仍然是研究的重要課題。

氨基酸是天然的手性源，廉價易得，可以衍生出許多種手性配體，近年來逐漸被重視。L-纈氨酸是眾多手性氨基酸中比較典型的一種，它來源廣泛，價格便宜，而且具有非常好的立體空間結構，近年來引起了廣泛的關注和研究。2003年，Christopher T Seto小組[11]研究了L-纈氨酸衍生的酰胺類手性配體用于催化乙基鋅對醛的不對稱加成，獲得了比較好的收率(91%)和中等ee值(41%); 2007年，Kazuaki Ishihara小組[12]研究了纈氨酸衍生的膦酰胺類配體催化醛酮的不對稱加成反應，取得了很好的催化效果(收率97%, 95%ee)。但是，至今尚未有人研究纈氨酸衍生的磺酰胺類配體催化醛酮的不對稱加成反應。

本文以L-纈氨酸為原料，合成了三個新的L-纈氨酸衍生的磺酰胺類手性配體(1a～1c, Scheme 1),其結構經NMR和MS表征。以二乙基鋅對苯甲醛的不對稱加成(Scheme 2)為探針反應，考察了1的催化性能。研究結果表明，1均具有較好的催化活性和手性誘導能力，尤其是1b催化加成反應的最高收率99%， (S)-1-苯基丙醇的最佳ee值72%。

Scheme1

Scheme2

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

(S)-3-甲基-1-(1-吡咯基)丁基-2-胺(2)按文獻[12]方法合成;1.5 mol·L-1二乙基鋅的甲苯溶液、樟腦磺酰氯、對甲基苯磺酰氯和硼氫化鈉,百靈威化學試劑有限公司；層析用硅膠和薄層層析板,青島海洋化工廠;其余試劑均為市售分析純，使用前經常規干燥處理。

1.2 合成

(1)1a和1b的合成

(2)1c的合成

1.3 1催化乙基鋅對苯甲醛的不對稱加成反應

氮氣保護，在干燥的Schlenck試管中加入1a93.3 mg(0.30 mmol),于0 ℃加入二乙基鋅2 mmol,攪拌30 min;緩慢滴加苯甲醛(1 mmol)的甲苯溶液1 mL,滴畢，反應24 h。加入飽和氯化銨10 mL，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑, 快速柱層析(洗脫劑:A=1 ∶10)分離得1-苯基丙醇112 mg，產率81.7%, (S)-1-苯基丙醇65.1%ee(HPLC)。

2 結果與討論

2.1 1的合成

合成1a和1b時，為了防止反應溫度升高，有效地抑制副反應，需要在冰浴冷卻下緩慢滴加3。由于該反應需要在無水條件下進行，因此使用的溶劑以及其他試劑需經嚴格的干燥處理。

合成1c時，若采用AlLiH4還原，由于其反應活性太高，會產生大量的副產物；而使用NaBH4還原，無副反應，原料幾乎完全轉化生成目標產物，產率高。

2.2 1的催化性能

以二乙基鋅對苯甲醛的不對稱加成為探針反應，考察了1a～1c的催化性能,結果見表1。從表1可以看出，1都表現出了比較好的催化效果：1-苯基丙醇產率81.7%～99.0%， (S)-1-苯基丙醇的對映選擇性63.7%ee～65.9%ee。尤其是1b，1-苯基丙醇的產率高達99%， (S)-1-苯基丙醇的對映選擇性65.9%ee；1a與1c的催化效果差別不大。我們推斷，(S)-1-苯基丙醇的對映選擇性主要受氨基酸手性中心的控制，而與磺酰胺基團所連的R基無太大關系。

表 1 1催化二乙基鋅對苯甲醛不對稱加成反應*

*反應條件同1．3;a分離產率;b與文獻[12]值比較，由HPLC測定(S)-1-苯基丙醇的對映選擇性

2.3 1c催化二乙基鋅對苯甲醛的不對稱加成的反應條件

以1c為催化劑，考察了反應溫度、反應時間、催化劑用量等對二乙基鋅對苯甲醛的不對稱加成反應的影響，結果見表2。從表2可以看出，當其他條件相同，反應溫度從0 ℃降低到-10 ℃，產率有所下降(從99%降至68%)，ee值略有上升(最高為72%)；反應溫度從0 ℃升至室溫時，產率也有所下降(從99%降至74.6%)，但ee值相對穩定(57.4%～72.0%)；催化劑用量為5 mol%～15 mol%時，隨著催化劑用量的增加，產率和ee值稍微有所上升，但是并不是非常明顯；該反應隨著反應時間的增加，產率略有所上升，變化很小。

表 2 1c催化二乙基鋅對苯甲醛不對稱加成反應*

*同表1

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