有機(jī)小分子催化的不對稱胺化反應(yīng)的研究進(jìn)展*1

李艷春, 明俊男, 王斐英, 付記亞, 王琪琳, 徐小英, 王立新

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 手性技術(shù)與不對稱合成四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院 研究生院,北京 100039)

手性含氮化合物廣泛存在于自然界中[1]，不對稱C-N鍵形成反應(yīng)是構(gòu)建含氮化合物的重要方法，如亞胺[2～5]、硝基烯[6～8]、氰基化合物[7～11]、偶氮二羧酸酯[RO2CN=NCO2R(1a～1d, R=Et, Bn,t-Bu,i-Pr)][12～15]等參與的不對稱反應(yīng)。其中1參與的不對稱催化反應(yīng)是形成C-N鍵的重要方法之一，催化劑主要包括金屬催化劑及有機(jī)小分子催化劑。近年來，有機(jī)小分子催化的不對稱胺化反應(yīng)得到了很大的發(fā)展，各種不同的有機(jī)小分子催化劑被用于催化不對稱胺化反應(yīng)。

本文根據(jù)催化劑的類型并結(jié)合其反應(yīng)機(jī)理，介紹近幾年來以1作氮源的有機(jī)小分子催化的不對稱胺化反應(yīng)的研究進(jìn)展。

1 脯氨酸及其衍生物作催化劑

J?rgensen[12]和List[13]報道了L-脯氨酸(L-proline)催化的醛(2)與1a,1b或1c的不對稱胺化反應(yīng)(Scheme 1)，取得了很好的收率(57%～92%)和對映選擇性(89%ee～95%ee)[12]。

Chart 1

基于胺化產(chǎn)物的絕對構(gòu)型，作者提出了反應(yīng)的過渡態(tài)模型如Chart 1所示: L-proline的仲胺與醛形成烯胺，活化醛；L-proline的羧基質(zhì)子與1的氮形成氫鍵，活化1。該不對稱胺化反應(yīng)可以由廉價易得的原料和催化劑方便地得到手性氨基醛、氨基醇、氨基酸等。

J?rgensen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，L-proline也能很好地催化酮(3)與1a的反應(yīng)(Scheme 2)，高收率(67%～92%)和高對映選擇性(79%ee～99%ee)地得到亞甲基胺化產(chǎn)物4。

Br?se等[15]采用L-proline催化大位阻的支鏈醛(5)與1a或1b的反應(yīng)構(gòu)建季碳中心的含氮化合物。以二氯甲烷為溶劑，于室溫反應(yīng)，但結(jié)果并不理想(Scheme 3),反應(yīng)時間較長。他們[16，17]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，以乙腈為溶劑，在微波條件下于60 ℃反應(yīng)，反應(yīng)時間明顯縮短，且收率(52%～99%)和對映選擇性(52%ee～90%ee)都有提高。

Barbas等[18]發(fā)現(xiàn)L-proline也能很好的催化醛，丙酮和1b的不對稱串聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)取得了較好的收率(75%～85%)和對映選擇性(99%ee)(Scheme 4)。作者將該反應(yīng)用于合成腎素抑制劑氨基二醇。在前面研究的基礎(chǔ)上，他們[19]發(fā)現(xiàn)L-proline還能很好地催化2,3-二氫-1H-茚-1-甲醛(8)的不對稱胺化反應(yīng)，高選擇性地得到胺化產(chǎn)物9(Scheme 5),9是一類重要的藥物骨架結(jié)構(gòu)(如代謝型谷氨酸受體拮抗劑AIDA, APICA)。

Adolfsson等[20]合成了一系列脯氨酸衍生的仲胺砜類催化劑，用來催化醛與1的不對稱胺化反應(yīng)，通過催化劑的篩選，10a(Chart 2)的催化效果最好，最高得到87%ee的胺化產(chǎn)物。

Barbas等[21]設(shè)計了仲胺四唑催化劑10b(Chart 2)用于催化支鏈醛(5a, R1=Me, R2=BrC6H4-, Scheme 3)與1b的反應(yīng)，得到了80%ee的對應(yīng)胺化產(chǎn)物。Ley等[22]也用10b催化醛與1的不對稱胺化反應(yīng)，胺化產(chǎn)物不經(jīng)處理直接與含一個烯丙基的季磷鹽反應(yīng)，中間經(jīng)不穩(wěn)定的膦葉立德中間體(11)，再發(fā)生分子內(nèi)的Wittig反應(yīng)，得到高對映選擇性的1,6-二氫噠嗪類化合物(12, Scheme 6)。

J?rgensen等[23]發(fā)現(xiàn)在脯氨酸硅醚(10c, Chart 3)作用下，α,β-不飽和醛(13)與硫醇(14)發(fā)生1,4-共軛加成，同時，加成產(chǎn)物在10c的活化下與1發(fā)生Michael加成反應(yīng)，再經(jīng)還原、環(huán)化得到含兩個手性中心的加成產(chǎn)物15(Scheme 7)。他們還發(fā)現(xiàn)以琥珀酰亞胺(16)為給體時，也可以得到很好的結(jié)果(17, Scheme 8)[24]。其反應(yīng)歷程為：在酸性條件下，10c與13縮合脫水得α,β-不飽和亞胺正離子，再與16發(fā)生1,4-加成得烯胺中間體，隨后再與1a發(fā)生親核加成，催化劑離去得17。他們[25]發(fā)現(xiàn)10c還能很好地催化1對13的γ-胺化反應(yīng)，以苯甲酸作添加劑時得到中等收率(40%～58%)和高對映選擇性(88%ee～93%ee, Scheme 9)。通過理論計算和實(shí)驗(yàn)證明了其催化機(jī)理為：10c與底物13形成烯胺二烯體中間體烯胺二烯(19)，從而達(dá)到由13的缺電子二烯體轉(zhuǎn)變?yōu)楦浑娮拥?9;19與1會同時發(fā)生[4+2]環(huán)加成和γ-胺基化反應(yīng)，但環(huán)加成產(chǎn)物易水解，由動態(tài)平衡最后得到熱力學(xué)穩(wěn)定的18。

2 金雞納堿衍生物作催化劑

2004年，J?rgensen課題組[26]首次報道了金雞納堿類衍生物20(Chart 3)催化的α-腈基取代的酯23的不對稱胺化反應(yīng)，1的取代基對反應(yīng)活性及立體控制起關(guān)鍵作用，當(dāng)R為大位阻的t-Bu時反應(yīng)結(jié)果最好，ee值達(dá)到98%。催化劑20對該反應(yīng)有很好的普適性，不論23之Ar的取代基是吸電子的還是供電子的，或者雜原子的噻吩，都能得到很好的反應(yīng)結(jié)果(收率95%～99%, 91%ee～98%ee),而取代基的位置對反應(yīng)結(jié)果影響不大(Scheme 10)。

當(dāng)β-酮酸酯或β-二酮為給體時，也能得到較好的收率(86%～99%)和對映選擇性(83%ee～90%ee)。Deng Li等[27]發(fā)現(xiàn)以金雞納堿類衍生物21c(Chart 3)催化23的胺化反應(yīng)時，可以得到更好的結(jié)果(收率96%～99%, 93%ee～99%ee),21c對該反應(yīng)有更好普適性。

2005年，J?rgensen等[28]設(shè)想用手性有機(jī)堿來活化烯丙基位的碳?xì)滏I，再與親電試劑發(fā)生不對稱反應(yīng)從而得到官能團(tuán)化的烯丙基類化合物。基于此作者采用金雞納堿類催化劑催化α-腈基取代烯丙基化合物24與1的不對稱胺化反應(yīng)，經(jīng)過對反應(yīng)條件的系統(tǒng)優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)催化劑22a(Chart 3)的催化效果最好，對反應(yīng)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)22a的使用范圍廣，且當(dāng)?shù)孜餅樗娜〈r，也得到了高達(dá)88%ee的γ-胺化產(chǎn)物25(Scheme 11)。

Chart 3

陳應(yīng)春等[29]用金雞納堿類衍生物22b(Chart 3)為催化劑，對大位阻的芳酮3與1的不對稱胺化反應(yīng)進(jìn)行了研究，通過反應(yīng)條件的優(yōu)化發(fā)現(xiàn)以對甲苯磺酸為添加劑、異丙醇為溶劑，室溫下反應(yīng)可以取得很好的收率(39%～77%)和對映選擇性(88%ee～99%ee)。

P Melchiorre課題組[30]也用金雞納堿衍生的手性伯胺22c(Chart 3)為催化劑，以三氟乙酸(TFA)為添加劑催化α-取代的吲哚26,α,β-不飽和醛27與1的cascade反應(yīng)，該反應(yīng)是Michael加成反應(yīng)和胺化反應(yīng)的串聯(lián)反應(yīng)(Scheme 12)。用此方法可以有效地得到含有兩個手性中心，且有一個手性中心是季碳的高光學(xué)純的多官能團(tuán)的胺化產(chǎn)物。

Lu課題組[31]發(fā)現(xiàn)以金雞納堿類衍生物22d(Chart 3)為催化劑，樟腦磺酸為添加劑來催化支鏈醛5與1的反應(yīng)，可以得到很好的收率(80%～99%)和對映選擇性(68%ee～99%ee)的胺基化產(chǎn)物。

氧化吲哚的不對稱胺化產(chǎn)物是多種生物活性分子和藥物分子的核心骨架。陳擁軍等[32]首次用金雞納堿類衍生物22e(Chart 3)來催化氧化吲哚30與1d的不對稱胺化反應(yīng)，取得很好的收率和對映選擇性(Scheme 13)。同時，周建等[33]發(fā)現(xiàn)催化劑22f(Chart 3)也能很好的催化30與1d的不對稱胺化反應(yīng)，并且也得到了很好的結(jié)果(收率90%～98%, 82%ee～94%ee)。Barbas研究小組[34]采用22e催化N-取代的氧化吲哚與1d的不對稱胺化反應(yīng)，也取得了很高的收率(57%～92%)和對映選擇性(87%ee～98%ee)。

3 相轉(zhuǎn)移催化劑

Maruoka等[35，36]設(shè)計出以聯(lián)萘為手性骨架的新型手性季磷鹽相轉(zhuǎn)移催化劑32(Chart 4),并首次成功地將其用于催化β-酮酸酯33,β-二酮的不對稱胺化反應(yīng)(Scheme 14)。他們[37]還開發(fā)了更為穩(wěn)定的季銨鹽催化劑35a～35c(Chart 4)用于催化該胺化反應(yīng)。當(dāng)為大位阻的叔丁基取代時催化劑35c有更好的立體選擇性，產(chǎn)物的ee值最高達(dá)到97%。該方法可以用來合成羥醛還原酶抑制劑AS-3201的中間體。

4 軸手性胍類催化劑

近年來，胍類催化劑作為有機(jī)小分子催化劑得到了很大的發(fā)展。2006年，Hitoshi Ube課題組[38]首次將手性胍類催化劑36a(Chart 5)，用于催化1,3-二羰基化合物37的不對稱胺化反應(yīng)(Scheme 15)，取得了很好的反應(yīng)結(jié)果(收率54%～99%, 15%ee～98%ee)。作者認(rèn)為催化機(jī)理如Chart 5所示：胍奪取37之α-H并與其形成多氫鍵活化1,3-二羰基化合物，具有軸手性的聯(lián)萘結(jié)構(gòu)以及與萘環(huán)連接的芳香基團(tuán)的空間位阻來控制立體選擇性，因此萘環(huán)上芳基的位阻對該反應(yīng)的對映選擇選性有很大的影響。隨后，Nakano等[39]將36a用于α-腈基取代的硫代酯與1c的不對稱胺化反應(yīng)，得到了高對映選擇性的胺化產(chǎn)物。

5 雙功能硫脲類催化劑

Takemoto課題組[40]報道用叔胺-硫脲雙功能催化劑39a(Chart 6)來催化33與1c的不對稱胺化反應(yīng)，反應(yīng)取得了很好的收率(52%～99%)及對映選擇性(80%ee～90%ee)。隨后，Kim課題組[41]發(fā)現(xiàn)用大位阻的叔胺硫脲催化劑39b(Chart 6)催化此反應(yīng)，催化效果更好。作者認(rèn)為叔胺可以奪去羰基α-H而使羰基化合物烯醇化后與叔胺形成離子對，而使羰基化合物得到活化，39b與1c的羰基形成雙氫鍵，活化1。Rawal課題組[42]開發(fā)了新型的叔胺芳酸催化劑40(Chart 6),以其催化37與1c的不對稱胺化反應(yīng)。在很溫和的條件下得到了高收率(90%～99%)和高對映選擇選(88%ee～98%ee)的胺化產(chǎn)物(38)。

我們課題組[43，44]用仲胺硫脲催化劑39c(Chart 7)分別催化直鏈醛和大位阻的支鏈醛與1的不對稱胺化反應(yīng)，都取得了很好的收率(65%～97%[43], 52%～99%[44])和對映選擇性(77%ee～99%ee[43], 81%ee～97%ee[45])。

6 其它催化劑

Juaristi課題組[45]用簡單易得的苯乙胺衍生的仲胺催化劑41a(Chart 9)來催化23的不對稱胺化反應(yīng)，得到最高達(dá)84%ee的胺化產(chǎn)物24。Chen Kwunmin等[46]發(fā)現(xiàn)脯氨醇衍生的仲胺砜類催化劑41b(Chart 7)催化醛的不對稱胺化反應(yīng)，得到了很好的收率(79%～95%)和對映選擇性(92%ee～99%ee)。Alexakis等[47]和Wills等[48]分別用脯氨醇衍生的咪唑41c～41e(Chart 7)催化此反應(yīng)，都得到了不錯的結(jié)果。我們課題組[49]發(fā)現(xiàn)3-(1-萘基)-L-丙氨酸的鹽酸鹽41f(Chart 7)能很好的催化支鏈醛5與1a或1d的不對稱胺化反應(yīng)，得到了不錯的收率(99%)和對映選擇性(97%ee)。

葉松課題組[48]報道了[2+2]環(huán)化反應(yīng)。在N-雜環(huán)卡賓42的催化下，芳基乙烯酮(43)與1發(fā)生[2+2]環(huán)化反應(yīng)，生成aza-β-內(nèi)酰胺(44, Scheme 16)。反應(yīng)歷程為：42進(jìn)攻43得到烯醇化中間體45;45再與1發(fā)生親核加成，生成中間體46;46發(fā)生自身合環(huán)，催化劑離去得44。

7 結(jié)束語

近年來，報道了很多以偶氮二羧酸酯作氮源的有機(jī)小分子催化的不對稱胺化反應(yīng)，為合成手性含氮化合物提供了方法。這些方法具有操作簡單，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，許多方法已經(jīng)小規(guī)模應(yīng)用到藥物及天然產(chǎn)物的合成中，具有潛在的工業(yè)應(yīng)用前景。

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