胃旁路術與膽胰轉流術治療2型糖尿病機制的研究

狄建忠 韓曉東 張宏瑋 杜貽豹 汪昱 鄭起 張頻

·論著·

胃旁路術與膽胰轉流術治療2型糖尿病機制的研究

狄建忠 韓曉東 張宏瑋 杜貽豹 汪昱 鄭起 張頻

目的比較胃旁路術(GBP)與膽胰轉流術(BPD)對非胰島素依賴性糖尿病大鼠的治療效果，探討其機制。方法40只糖尿病GK大鼠按數字表法隨機分為GBP組、BPD組、飲食控制組和對照組，每組10只。GBP組、BPD組分別行GBP及BPD手術；飲食控制組大鼠每天給予基礎飼料15 g，自由進水；對照組不限食量。記錄手術時間、死亡率。每周測空腹體重。檢測治療前及治療后1、2、3、4、8、16周的空腹血糖、瘦素、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平。結果GBP組平均手術時間為(25±4)min，BPD組為(35±6)min；GBP組大鼠死亡1只，BPD組死亡3只，兩組差異均有統計學意義(P值均<0.01)。治療前各組大鼠血糖、瘦素及IGF-1水平無統計學差異。治療后對照組大鼠血糖及瘦素均無明顯變化。飲食控制組大鼠治療后2周起血糖及瘦素水平開始下降，第4周時顯著降低，并持續至16周(P<0.05)，但血IGF-1水平無明顯變化。GBP組與BPD組大鼠治療后2周起血糖及瘦素水平開始下降，而血IGF-1水平開始升高，并持續至16周[血糖：(6.8±1.0)、(6.3±0.8)mmol/L比(13.9±2.6)、(14.1±2.4)mmol/L；瘦素：(16.1±3.3)、(17.2±3.2)pg/ml比(29.4±3.9)、(29.4±3.9)pg/ml ；IGF-1：(166.1±8.3)、(142.2±8.2)ng/L比(119.4±8.8)、(109.8±7.9)ng/L，P值均<0．01]，但這兩組的血糖及瘦素水平無統計學差異；而GBP組大鼠血IGF-1水平較BPD組升高更顯著(P<0.05)。結論GBP和BPD均能較好地控制糖尿病大鼠的血糖水平，其機制可能與瘦素的降低及IGF-1的升高有關。GBP在手術時間、死亡率及增加血IGF-1水平等方面優于BPD。

糖尿病，2型； 胃旁路術； 膽胰轉流術

糖尿病是嚴重危害人類健康的慢性疾病，全球患者在1.5億以上，且患病率逐年增加，其中2型糖尿病(T2DM)占85%左右。近年來國外對病理性肥胖癥手術治療的臨床資料分析發現，治療病理性肥胖癥的胃轉流術(gastric bypass，GBP)和膽胰轉流術(biliopancretic diversion，BPD)對并存的T2DM治愈率達83%～86%，對并存的高血壓病治愈率達66%～69%，為T2DM治療提供一種全新方法。而有關GBP與BPD降糖效果及機制的基礎研究甚少。本研究比較二種術式對雄性Goto-Kakizaki大鼠糖尿病模型的降糖效果，探討其機制。

材料和方法

一、動物模型制備及分組

40只健康清潔級糖尿病GK大鼠購于上海斯萊克實驗動物有限責任公司，適應性飼養1周。按數字表法隨機分為GBP組、BPD組、飲食控制組和對照組，每組10只。GBP組和BPD組大鼠術前禁食不禁水24 h，0.5%戊巴比妥鈉(50 mg/kg)腹腔內注射麻醉后上腹正中切口進腹。GBP組大鼠在賁門下方弧形切斷胃近端形成20%小胃囊，封閉遠端胃，距Treitz韌帶10 cm處切斷空腸，遠端與近端小胃囊吻合，距胃腸吻合口遠端20 cm處行空腸側側吻合。BPD組大鼠切除遠端胃，封閉十二指腸盲端，在距回盲瓣2.5 cm處切斷小腸，保留的20%殘胃與遠端小腸吻合，近端空腸在距回盲瓣20 cm處與回腸吻合。兩組大鼠術后禁食6 h，不禁水，術后24 h自由進基礎飼料。飲食控制組大鼠每天給予基礎飼料15 g，自由進水。對照組大鼠自由進食基礎飼料，自由進水。每周測空腹體重。

二、檢測指標

1．血糖：術前及術后1、2、3、4、8、16周晨8:00抽取尾靜脈血1.5 ml，置入加有DPPIV inhibitor 209l的EDPA抗凝冰冷真空管中，立即4℃ 4000 r/min離心10 min，取血漿，置-70℃保存。應用強生One Touch Ultra血糖儀測定空腹血糖。

2．血瘦素：應用血漿瘦素放免測定盒(北京北方生物技術研究所)測定血漿瘦素含量，由上海交通大學醫學院放免中心按說明書操作。

3．血胰島素樣生長因子-1(IGF-1)：應用IGF-1放免測定盒(北京北方生物技術研究所)測定血漿瘦素含量，由上海交通大學醫學院放免中心按說明書操作。

三、統計學分析

結 果

一、一般情況

GBP組平均手術時間為(25±4)min，BPD組為(35±6)min，兩組差異有統計學意義(P<0.01)。GBP組大鼠死亡1只，BPD組死亡3只，差異亦有統計學意義(P<0.01)。

GBP組、BPD組、飲食控制組大鼠治療后1周體重均較對照組明顯下降(P<0.01)。治療后2周起飲食控制組大鼠體重始終明顯低于GBP組、BPD組及對照組(P<0．05)。治療后2周起GBP組與BPD組大鼠體重逐漸恢復，4周后體重與對照組無明顯差異，而GBP組和BPD組大鼠體重在各時間點的差異均無統計學意義(圖1)。

圖1 各組大鼠體重的變化

二、大鼠空腹血糖、瘦素及IGF-1的變化

術前各組大鼠血糖、瘦素及IGF-1水平無統計學差異。對照組大鼠治療后空腹血糖及瘦素無明顯變化。飲食控制組大鼠治療后2周起血糖及瘦素水平開始下降，第4周較治療前顯著降低，并持續至16周(P<0.05)，但治療后血IGF-1水平無明顯變化。GBP組與BPD組大鼠治療后2周起血糖及瘦素水平開始下降，而血IGF-1水平開始升高，治療第4周起與治療前比較有統計學差異，并持續至16周(P值均<0.01)。治療后4周起GBP組與BPD組大鼠血糖及瘦素水平較飲食控制組顯著降低(P值均<0.05)，但GBP組與BPD組間差異無統計學意義(表1)。而GBP組大鼠血IGF-1水平從治療后4周起較BPD組升高更顯著(P<0.05，表1)。

表1 各組大鼠空腹血糖、瘦素及IGF-1的變化

注：與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與飲食控制組比較，cP<0.05；與BPD組比較，dP<0.05

討 論

GBP與BPD都是有效的減肥手術[1]。總結其減肥效果的回顧性分析時發現其能治療或治愈2型糖尿病，但其確切機制至今尚不明確，各種外科手術療效及風險未得到系統評估，對適應證的把握也有分歧，故限制了外科手術治療T2DM的推廣應用進程。

本研究應用GBP與BPD兩種術式治療T2DM大鼠，術后第2周血糖開始下降，術后4周較對照組顯著降低，并持續下降至16周，說明GBP與BPD均能有效控制T2DM大鼠的血糖。GBP與BPD二種術式的降糖效果均無統計學差異，提示2種手術的療效無差異。而飲食控制組在4周內血糖明顯下降，此后未進一步下降，說明飲食控制不能將血糖控制到理想的水平。

研究認為，體重減輕對糖尿病特別是伴肥胖癥者血糖控制有重要作用。它可以引起肌肉內胰島素受體表達增加和脂連素水平增高，反過來增加胰島素敏感性，從而改善B細胞的功能[2]。本結果顯示，轉流組大鼠術后血糖下降均明顯，但體重無明顯下降，顯示進食量減少及體重減輕不是轉流術治療T2DM的根本所在。

研究證實，瘦素、IGF-1與T2DM的發生、進展關系密切[3-5]。本研究GBP與BPD組術后空腹血漿瘦素變化與術后血糖變化趨勢相似，說明術后瘦素水平的下降可能與血糖的降低具有一定相關性。GBP與BPD組術后血漿IGF-1上升，且持續升高至第16周，而飲食控制組和對照組的IGF-1無明顯變化。Sarr等[4]報道，術后IGF-1的明顯升高僅見于T2DM患者，非2型糖尿患者無變化。提示IGF-1的變化可能是胃旁路術后T2DM大鼠血糖變化的主要機制。

GBP術比BPD手術操作步驟少，操作相對簡單，故手術時間短，死亡率低，生存率高。所以GBP術較BPD術具有安全、操作簡單優點。由于觀察時間短，長期療效對比有待進一步觀察。

[1] Rubino F．Bariatric surgery：effects on glucose homeostasis．Curt Opin Clin Nutr Metab Care，2006，9：497-507．

[2] Ballantyne GH，Gumbs A，Modlin IM．Changes in insulin resistance following bariatric surgery and the adipoinsular axis：role ofthe adipocytokines，leptin，adiponectin and resistin．Obes Surg，2005，15：692-699．

[3] Hanusch-Enserer U，Cauza E，Brabant G，et al．Plasma ghrelin in obesity before and after weight loss after laparoseopical adjustable gastric banding. J Clin Endoerinol Metab，2004，89：3352-3358．

[4] Sarr MG．Open Roux-en-Y gastric bypass：indications and technique．J Gastrointest Surg，2004，8：390-392．

[5] Rubino F，Gagner M. Potential of surgery for curing type 2 diabetes mellitus. Ann Surg，2002，236：554-559.

2011-08-02)

(本文編輯：屠振興)

Gastricbypassandbiliopancrticdiversioninthetreatmenttype2diabetes

DIJian-zhong,HANXiao-dong,ZHANGHong-wei,DuYi-bao,WANGYu,ZHENGQi,ZHANGPin.

DepartmentofGeneralSurgery,ShanghaiSixthPeople′sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200233,China

ZHANGPin,Email:zpdjzhxd@yahoo.com.cn

ObjectiveTo compare the treatment effects of gastric bypass (GBP) and biliopancrtic diversion (BPD) in non-insulin dependent diabetes mellitus rats, and investigate the mechanism.MethodsForty GK rats with diabetes mellitus were randomly allocated into four groups: GBP group; BPD group; food restriction group (FR group) and control group with 10 rats in each group. Rats in GBP group and BPD group

GBP and BPD procedures respectively. Rats in FR group were fed with basic feed of 15 g and free access to water. There was no food restriction in rats in control group. The operation time, mortality was recorded. The fasting body weight was measured every week. The plasma glucose, insulin-like growth factor-1 (IGF-1), and leptin concentrations, were measured before treatment and 1, 2, 3, 4, 8, 16 week after treatment.ResultsThe mean operation time was (25±4) min in GBP group and (35±6) min in BPD group; one rat died in GBP group and 3 rats died in BPD group, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.01). The levels of plasma glucose, IGF-1 and leptin were not statistically significant among these groups before treatment. There was no significant difference in plasma glucose and leptin concentrations in the control group. The levels of plasma glucose and leptin in rats in FR group began to decrease 2 weeks later, at the 4th week, the levels of plasma glucose and leptin was significantly lower than that before treatment, and it lasted for the 16 th week, but the level of IGF-1 were significantly different. The levels of plasma glucose and leptin in rats in GBP group and BPD group began to decrease and IGF-1 began to increase 2 weeks after operation, and it lasted for the 16th week, [plasma glucose:(6.8±1.0), (6.3±0.8)mmol/Lvs. (13.9±2.6), (14.1±2.6)mmol/L; leptin: (16.1±3.3), (17.2±3.2)pg/mlvs. (29.4±3.9)pg/ml, (29.4±3.9); IGF-1: (166.1±8.3), (142.2±8.2)ng/Lvs. (119.4±8.8), (109.8±7.9)ng/L,P<0.01], but the levels of plasma glucose and leptin was not statistically different between the two groups. The level of IGF-1 in GBP group was significantly higher than that in BPD group (P<0.05).ConclusionsBoth GBP and BPD can effectively control plasma glucose concentration for rats with diabetes. The possible mechanism is related to decreased leptin and increased IGF-1. Group GBP had a better outcome in operation time, mortality and increasing IGF-1 than those in group BPD.

Diabetes mellitus,type 2; Gastvic bypass; Biliopancrtic diversion

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.05.017

200233 上海，上海交通大學附屬上海第六人民醫院普外科

張頻，Email:zpdjzhxd@yahoo.com.cn