哮喘完全控制后吸入激素不同方案的療效比較

朱恬華 湯彥

支氣管哮喘是一種由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎性疾病，而糖皮質(zhì)激素是一種最有效消除氣道非特異性炎癥的藥物。獲得最佳的哮喘控制(GOAL)。研究證明，規(guī)范吸入性激素(ICS)可以使80%的哮喘患者達(dá)到完全控制［1］。本研究通過監(jiān)測患者繼續(xù)使用ICS后癥狀評分、峰值呼氣流速(PEF)和嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、白介素-5(IL-5)的變化，了解不同的治療方案下氣道炎癥的變化，觀察不同治療方案下哮喘患者的控制情況，為制訂哮喘長期治療最佳方案提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2006年2月至2007年2月廣州市華僑醫(yī)院哮喘門診輕、中度哮喘完全控制患者29例。男15例，女14例;年齡20～60歲，平均年齡(38±7)歲。診斷均符合2003年修訂的《支氣管哮喘防治指南》。哮喘完全控制患者，參照哮喘控制測試(ACT)得分 25分者。隨機(jī)分為2組，A組15例，男8例，女7例;年齡22～60歲，平均年齡(37±8)歲。B組14例，男7例，女7例;年齡20～54歲，平均年齡(38±6)歲。均排除試驗(yàn)前8周內(nèi)患上呼吸道或肺部感染者;長期吸煙且戒煙時(shí)間小于5年;并發(fā)肺氣腫患者;合并其他疾病:心肝腎功能不全，活動(dòng)性肺結(jié)核，支氣管擴(kuò)張等;妊娠及哺乳期女性;未按研究方案完成者(包括誘導(dǎo)痰不成功);對吸入激素或β2受體激動(dòng)劑過敏者。

1．2 治療方法 A組:輕度哮喘:FP125或等劑量的其他激素，1吸，2次/d，維持3個(gè)月;減為 FP125或等劑量的其他激素，1吸，1次/d，維持3個(gè)月。治療結(jié)束后3個(gè)月末，隨訪患者的癥狀發(fā)作情況。中度哮喘:FP125或等劑量的其他激素，2吸，2次/d，維持3個(gè)月;減為FP125或等劑量的其他激素，1吸，2次/d，維持3個(gè)月。治療結(jié)束后3個(gè)月末，隨訪患者的癥狀發(fā)作情況。B組:輕度哮喘:FP125或等劑量的其他激素，1吸，2次/d，維持6個(gè)月。治療結(jié)束后3個(gè)月末，隨訪患者的癥狀發(fā)作情況。中度哮喘:FP125或等劑量的其他激素，2吸，2次/d，維持6個(gè)月。治療結(jié)束后3個(gè)月末，隨訪患者的癥狀發(fā)作情況。治療期間，2組患者可按需使用萬托林，但不能使用長效β2受體激動(dòng)劑、口服激素、茶堿類、色甘酸鈉和抗組胺藥。

1．3 檢驗(yàn)方法 所有受試者在入組階段，治療3個(gè)月末及治療6月末進(jìn)行癥狀積分，測定 PEF，測定誘導(dǎo)痰EOS、痰上清液中IL-5。

1．4 主要試劑及儀器 高滲0．9%氯化鈉溶液濃度分別為3%、4%、5%;1%二硫蘇糖醇(DTT)(北京天象人生物制品有限公司);IL-5試劑盒:深圳晶美公司，靈敏度為 0～1 000 pg/mol。峰速儀:英國 Micropeak;光學(xué)顯微鏡:日本Olympus。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 12．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，2組間基線值和各治療階段的比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入29例輕、中度哮喘完全控制患者，在觀察過程中共有5例患者剔除，其中A組有2例(1例因誘導(dǎo)痰不成功，1例因自行停藥)，B組有3例(2例因誘導(dǎo)痰不成功，1例因自行停藥)。

2．1 2組哮喘癥狀積分 PEF、EOS及 IL-5濃度比較 V1與V2，V1與V3兩兩比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義(P ＞0．05)，2組間基線期和各治療末期比較差異均無統(tǒng)計(jì)意義(P＞0．05)。見表1。

表1 基線期與每次治療期末的哮喘癥狀積分、PEF、EOS及IL-5濃度比較±s

表1 基線期與每次治療期末的哮喘癥狀積分、PEF、EOS及IL-5濃度比較±s

組別 隨訪時(shí)間 哮喘癥狀積分(分)PEF(%)EOS(%)IL-5濃度(pg/ml)A組(n=13)V1 0．32 ±0．48 94 ±7 1．3 ±0．7 12．5 ±1．8 V2 0．31 ±0．26 95 ±6 1．2 ±0．6 11．2 ±1．6 V3 0．35 ±0．24 94 ±5 1．9 ±0．7 14．3 ±1．9 B組(n=11)V1 0．35 ±0．50 94 ±8 1．2 ±0．5 12．4 ±1．5 V2 0．37 ±0．24 93 ±6 1．6 ±0．7 13．1 ±1．7 V3 0．36 ±0．28 94 ±5 1．7 ±0．7 13．8 ±1．8

2．2 3個(gè)月末哮喘癥狀發(fā)作比較 見表2。

表2 治療后3個(gè)月末哮喘癥狀發(fā)作 例

3 討論

哮喘癥狀是患者對氣流阻塞的直接反應(yīng)，它的改善情況是評定患者疾病狀態(tài)的主要依據(jù)之一。但醫(yī)生單純通過患者的主觀感受來觀察評估哮喘控制程度可能不準(zhǔn)確或不全面［1］。本研究哮喘完全控制患者入選時(shí)，均自覺無癥狀，但其中部分患者肺功能仍異常和EOS高于3%，說明部分哮喘患者對氣流阻塞不敏感導(dǎo)致癥狀評分與氣道炎癥控制程度不相符。但本研究中哮喘輕度發(fā)作者(A組有2例，B組有1例)癥狀積分明顯增加，癥狀控制后，癥狀積分又明顯下降，這也說明癥狀評分能較好地反映“急性”氣流阻塞，而對長期緩慢出現(xiàn)的氣流阻塞的評價(jià)作用相對“遲鈍”。

單用一項(xiàng)臨床指標(biāo)變化評價(jià)哮喘控制程度可能會(huì)過高或過低估計(jì)，缺乏全面性，應(yīng)該用多項(xiàng)(復(fù)合)臨床指標(biāo)來判斷哮喘控制。美國的Nathan等設(shè)計(jì)的哮喘控制試驗(yàn)(ACT)是用多項(xiàng)臨床指標(biāo)來綜合判斷患者哮喘控制狀況，是一種簡易有效的評價(jià)哮喘控制的方法，可視為肺功能檢測之外的一項(xiàng)補(bǔ)充工具，若與肺功能檢測結(jié)合，則臨床判斷的準(zhǔn)確性更高。PEF是反映小氣道功能的重要而敏感的肺功能指標(biāo)之一。認(rèn)為PEF與FEV1一樣可以令人滿意地反映哮喘患者的每日病情變化［2］。本觀察哮喘完全控制后繼續(xù)吸入激素治療PEF的變化，發(fā)現(xiàn)在治療后3～6個(gè)月PEF并未隨療程的延長而持續(xù)升高，而是維持在一個(gè)相對穩(wěn)定的水平，在一個(gè)比較窄小的范圍內(nèi)波動(dòng)。與之相似的是，Mitra等［3］觀察了64例接受正規(guī)治療而近期無癥狀的哮喘兒童，測量其FEV1和PEF(均值為94%)，在隨訪過程中，F(xiàn)EV1和PEF并無明顯變化(P＞0．05)。本研究對于哮喘完全控制患者ICS治療后肺功能值沒有顯著性的改善這一點(diǎn)并不意外，可能是由于研究對象相對正常水平的基線肺功能值、觀察的時(shí)間以及試驗(yàn)樣本的大小所導(dǎo)致［4］。

近年來一種相對無創(chuàng)而又能直接反映氣道炎癥的檢測技術(shù)即誘導(dǎo)痰技術(shù)，引起了人們的關(guān)注。研究顯示，誘導(dǎo)痰中EOS可以作為哮喘氣道炎癥的指標(biāo)，也是預(yù)示糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的良好指標(biāo)［5］，比血液中的炎性指標(biāo)更敏感［6］，EOS炎性程度可作為一個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)來診斷哮喘和衡量哮喘病情。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，哮喘發(fā)作期EOS明顯增高，最高達(dá)62%，經(jīng)ICS治療后EOS降低，哮喘患者發(fā)作期與緩解期EOS計(jì)數(shù)自身配對比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．01)。本研究中也發(fā)現(xiàn)患者病情變化時(shí)，如哮喘輕度發(fā)作時(shí)EOS數(shù)增高，經(jīng)規(guī)范治療后，很快降至正常水平。與Covar等［7］的研究結(jié)果一致，提示同一例患者EOS數(shù)的變化與病情變化明顯相關(guān)。而本研究在2個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)，2組患者的痰液EOS計(jì)數(shù)較基線值降低不明顯，且2組間沒有顯著性差異，并未顯示痰液EOS計(jì)數(shù)的下降與FP的劑量相關(guān)。其他報(bào)道也沒有發(fā)現(xiàn)一個(gè)明確的劑量依賴性的ICS與痰液EOS計(jì)數(shù)的關(guān)系［8］。這點(diǎn)有可能是由于較低的痰液EOS計(jì)數(shù)基線水平，我們選擇的哮喘完全控制患者的痰液EOS計(jì)數(shù)均較低，大多數(shù)低于3%。Gershman等［9］的研究發(fā)現(xiàn)在使用FP 100 μg/d和1 000 μg/d治療6周的2組患者之間的痰液EOS計(jì)數(shù)無顯著性差異，他們選擇的患者的痰液EOS計(jì)數(shù)也均較低(＜2%)，正如他們說明的，此選擇明顯地影響了其試驗(yàn)結(jié)果。本研究提示，誘導(dǎo)痰作為反映療效的近期指標(biāo)有較大價(jià)值，可以作為哮喘治療過程中監(jiān)測病情變化的指標(biāo)。

IL-5存在于所有類型的哮喘中，它參與哮喘病理生理過程最主要的方面是其與氣道炎癥密切相關(guān)。在哮喘動(dòng)物模型的呼吸道局部［10］(氣管黏膜、肺組織勻漿BALF及誘導(dǎo)痰中)IL-5mRNA表達(dá)增強(qiáng)，IL-5增高程度與EOS數(shù)量及臨床癥狀積分有一定相關(guān)性。我們前期研究結(jié)果顯示，發(fā)作期EOS數(shù)量及臨床癥狀積分均增加，IL-5水平也增高，經(jīng)以LABA+ICS治療后三者水平均明顯下降。本研究中哮喘輕度發(fā)作者，IL-5水平均升高，控制后均下降。但2個(gè)療程結(jié)束后，兩組間和兩組治療前后IL-5水平無顯著差異。

綜上所述，臨床綜合評分(癥狀積分、PEF)和誘導(dǎo)痰的氣道炎性標(biāo)志物EOS和IL-5的變化都能反應(yīng)氣道炎癥的變化，結(jié)合這幾項(xiàng)指標(biāo)能更全面地評估吸入激素治療哮喘的控制效果。本研究2種治療方案對哮喘完全控制患者的癥狀積分、PEF、EOS和IL-5水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)。但治療結(jié)束后的隨訪結(jié)果提示自行停藥患者發(fā)作例數(shù)比繼續(xù)用藥患者的發(fā)作次數(shù)多，這表明哮喘患者需長期規(guī)范治療，不能自行停藥。但由于本研究樣本量少且研究時(shí)間較短，尚需進(jìn)一步行大樣本長期間隨訪觀察維持治療及停藥后的再發(fā)率和再發(fā)時(shí)間，從而更好地評估兩種治療方案的有效性。

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