3，4，5-三甲氧基氯芐的正交優化合成

彭彩云 ，陳文明 ，盛文兵 ，張 耿 ，肖 浩 ，姚麗麗 ，匡 朝

（1.湖南中醫藥大學藥學院,湖南長沙，410208；2.湖南省中藥學重點學科/湖南省中藥現代化研究重點實驗室，湖南長沙410208）

3，4，5-三甲氧基氯芐的正交優化合成

彭彩云1，2，陳文明1，盛文兵1，張 耿1，肖 浩1，姚麗麗1，匡 朝1

（1.湖南中醫藥大學藥學院,湖南長沙，410208；2.湖南省中藥學重點學科/湖南省中藥現代化研究重點實驗室，湖南長沙410208）

目的：優化合成3，4，5-三甲氧基氯芐的方法。方法：以四氫呋喃為溶劑，3，4，5-三甲氧基苯甲酸在ZnCl2/NaBH4還原體系中制備3，4，5-三甲氧基芐醇，并經正交設計優化合成工藝研究，醇經氯化反應得到3，4，5-三甲氧基氯芐。結果：經過IR、1H-NMR分析，證明產物是3，4，5-三甲氧基氯芐。結論：該工藝可以較高產率地合成3，4，5-三甲氧基氯芐，并且條件溫和。

3，4，5-三甲氧基氯芐；3，4，5-三甲氧基苯甲酸；3，4，5-三甲氧基苯甲醇；ZnCl2/NaBH4體系；正交優化；合成

3，4，5-三甲氧基氯芐(1)是常用醫藥中間體，是天然活性化合物白藜蘆醇化學合成重要中間體[1-2]。已報道的合成路線為：由 3，4，5-三甲氧基苯甲醛經還原、氯化制備[3-4]；由三甲氧基苯乙胺為原料得到[4]，收率為30%；直接采用價格昂貴的3，4，5-三甲氧基芐醇與PCl3反應制得等。這些方法或存在原料、試劑成本較高，或反應操作條件較苛刻，或溶劑毒性大等不足。本研究選用3，4，5-三甲氧基苯甲酸（2），以高活性NaBH4/ZnCl2[5-9]還原體系在THF中還原制得芐醇（3），再經濃鹽酸氯化制備（1）。該路線原料廉價易得、易于控制、產物分離純化簡單，能收到較高的產率，摒棄昂貴的LiAlH4，使工藝更適于工業化生產。合成總收率為40.3%。反應式見圖1。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ANALECT DS-20型紅外光譜儀；RE-52A型旋轉蒸發儀 （上海亞榮生化儀器廠）；X-4數字顯示顯微熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司），阿貝折射儀。

圖 1 3，4，5-三甲氧基氯芐的合成路線Fig.1 Synthesize route of 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride

1.2 試藥

3，4，5-三甲氧基苯甲酸，THF（AR），NaBH4，ZnCl2，稀鹽酸（2 mol/L），氫氧化鈉（2 mol/L），濃鹽酸，氯仿，石油醚，飽和碳酸鈉溶液，無水硫酸鎂。

2 方法與結果

2.1 3，4，5-三甲氧基苯甲醇（3）的制備

將 1.36gZnCl2（10mmol）熔融，加入 0.76 g NaBH4（20 mmol）的 THF （20 ml） 溶液中，室溫攪拌 24 h。 滴加 4.24 g 3，4，5-三甲氧基苯甲酸（20 mmol）的THF混合液，10 min滴完，快速攪拌，直到氣體停止逸出，保持在65℃下繼續攪拌4 h。反應完畢后緩慢加入稀鹽酸10 ml，用氯仿提取，合并提取液，分別用氫氧化鈉、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑，得到芐醇（3）2.59 g，收率為 65.4%。TLC（氯仿∶甲醇=8∶1），Rf=0.51。 折光率為 1.514；IR：3 422.00（O-H），2 940.81（C=C-H），1 593.39（C=C），1 236.50（C-O-C），1 127.03（C-O），1 061.96 伯醇（C-O），829.20（1，2，3，5-四取代）。

2.2 3，4，5-三甲氧基氯芐（1）的制備

將芐醇（2.61 g，13 mmol）溶于氯仿（10 ml），加入濃鹽酸（10 ml）后攪拌40 min，靜置分層，水層用少量氯仿萃取，合并有機層，依次用飽和碳酸鈉溶液（10 ml）和水（10 ml）洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，剩余黏稠液體用石油醚重結晶，抽濾，濾餅干燥后得白色晶體（1）1.97 g。收率70%。mp：59～60℃（文獻 58～61℃）；1H-NMR （CDCl3，300 MHz），86.60（S，2 H），4.42（S，2 H），3.88（S，6 H），3.85（S，3 H）。

2.3 ZnCl2/NaBH4體系反應機理

實驗采用THF作溶劑，ZnCl2/NaBH4還原羧酸的產率較高。主要原因有：ZnCl2先與NaBH4反應形成還原能力更高的Zn（BH4）2，而 Zn（BH4）2可以順利的還原羧基，另外 THF 對NaBH4及羧酸都有較好的溶解性。THF作溶劑，后處理也十分方便，對于大部分羧酸的還原均適用[6]。其反應歷程見圖2。

圖2 ZnCl2/NaBH4體系的還原機理Fig.2 The reductive mechanism of ZnCl2/NaBH4system

2.4 滴加酸時注意事項

3，4，5-三甲氧基苯甲酸在THF中的溶解度不是很高，故滴加酸時要注意THF的用量以及控制好滴加速度。滴加完酸后要等溶液停止冒氣泡再開始加熱；酸也可以以固體形式直接加入，但加入后無氣體放出，溶液變黏稠，不易攪拌，加適量THF，使其放出氣體停止后，溶液稀釋，可攪拌加熱。反應完全后加鹽酸時要緩慢加入，防止未反應的還原劑與鹽酸反應產生的氣泡使溶液溢出。直至溶液較澄清為止，加入的鹽酸不定量，約為10 ml。

2.5 正交試驗

3，4，5-三甲氧基苯甲酸還原為 3，4，5-三甲氧基芐醇的反應條件采用了正交設計優化，共考察三個因素：酸（2）的用量，還原反應時間及還原反應溫度，實驗結果見表1。

實驗結果表明，反應溫度是影響產率的主要因素，其次是是反應溫度。還原反應過程的優化工藝條件是：一定量的酸在65℃，反應4 h可以獲得較高產率。

2.6 芐醇中間體氯化制備氯芐方法

制得芐醇中間體，再經氯化制備氯芐常有兩種方法，①用二氯亞砜、催化量的DMF制備的Vilsmeier氯化劑氯化，②用濃鹽酸直接氯化。芐醇較活潑，芐醇的氯化使用濃鹽酸，在室溫下可發生反應，且耗時較短，產率也較高，價廉且產率較高，產品處理純化容易。

表1 還原反應的正交試驗結果Tab.1 Results of the reductuion reaction′s orthogonal experiment

3 結論

由3，4，5-三甲氧基苯甲酸制備3，4，5-三甲氧基芐醇的最優條件是THF作溶劑，以ZnCl2∶NaBH4為還原劑，于65℃反應4 h，產率為65.4%；經濃鹽酸氯化制備3，4，5-三甲氧基氯芐的產率為70.0%。實驗的總收率為45.8%。

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Synthesis of 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride by orthogonal design

PENG Caiyun1,2,CHEN Wenming1,SHENG Wenbing1,Zhang Geng1,XIAO Hao1,YAO Lili1,KUANG Chao1
(1.Department of Pharmacy,Hu′nan University of Chinese Traditional Medicine,Changsha 410208,China;2.Hu′nan Province Traditional Chinese Pharmacology Professional Ethics/Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Modenizatyion of Hu′nan Province,Changsha 410208,China)

Objective:To study a good method of synthesize 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride.Methods:Used THF as solvent and 3,4,5-trimethoxylbenzene carbonic acid as the raw material,the 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride was prepared by an reduction action in ZnCl2/NaBH4system,the acid translated into 3,4,5-trimethoxylbenzalcohol,and then by chlorination,the alcohol changed into 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride.Results:The target production was determined by IR and1H-NMR spectrum.Conclusion:The 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride can be get by this process with high yield in mild condition.

3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride;3,4,5-trimethoxylbenzene carbonic acid;3,4,5-trimethoxylbenzalcohol;ZnCl2/NaBH4reduction system;Orthogonal design;Synthesis

R914.5

A

1673-7210（2011）1（b）-029－02

湖南省教育廳項目 (項目編號：08C643)；2009年度湖南省大學生創新性實驗計劃。

彭彩云（1972.11-），女，碩士研究生導師，副教授，主要從事有機化學和藥物合成教學與天然活性化合物結構修飾與合成研究。

2010-11-08）