半富馬酸喹硫平的合成

（武漢工程大學綠色化工過程省部共建教育部重點實驗室，湖北武漢430074）

半富馬酸喹硫平的合成

（武漢工程大學綠色化工過程省部共建教育部重點實驗室，湖北武漢430074）

以鄰氯硝基苯和硫代水楊酸為起始原料，水相中堿化縮合成2－硝基2＇－羧基二苯硫醚（2）后，通過鐵粉還原成2－氨基2＇－羧基二苯硫醚（3），經PPA催化環合制得10H－二苯并［b，f］［1，4］硫氮雜卓－11－酮（4），再通過產物4與三氯氧磷氯化、與哌嗪縮合、與側鏈2－（2－氯乙氧基）乙醇（6）縮合成得喹硫平（5），最后在乙醇中成鹽合成得半富馬酸喹硫平（1），總收率47.60%，結構經IR和1H NMR確認.

抗精神病藥；半富馬酸喹硫平；合成工藝

0 引 言

半富馬酸喹硫平（Quetiapine Hemifumarate，1），化學名為11－［4－［2－（2－羥基乙氧基）乙基］－1－哌嗪基］二苯并［b，f］［1，4］硫氮雜卓半富馬酸鹽，由英國阿斯利康公司研制，是美國FDA于1997年批準在美國上市的一線非典型抗精神病藥.2000年國產喹硫平被批準上市，同年進口喹硫平也在國內注冊，2001年在國內上市［1］，該藥可阻斷腦內多巴胺和5－羥色胺等多種神經遞質受體［2］，具有較強的抗精神病作用，同時不會引起椎體外系副作用［3］，口服吸收良好，代謝完全［4］，臨床作為治療精神分裂癥的基本藥物.

通過查閱文獻，喹硫平（5）的合成路線主要有如下幾條：a.以2－氨基二苯硫醚（7）和氯甲酸苯酯（8）為起始原料，經N酰化反應，多聚磷酸（PPA）催化環合，三氯氧磷氯化，再分別與哌嗪和側鏈2－（2－氯乙氧基）乙醇（6）縮合生成產物5［5］；b.以7和8為起始原料，經N?；磻?、N－（2－羥基乙基）哌嗪縮合、PPA環合、三氯氧磷氯化、與二甘醇反應生成產物5［6］；c.以7和三光氣為起始原料，反應生成2－異氰酸基二苯硫醚；經PPA催化環合、三氯氧磷氯化后，再分別與哌嗪和6縮合生成產物5［7］；d.以鄰氟硝基苯和硫代水楊酸為起始原料，水相中縮合反應生成產物2；再經硫酸亞鐵還原、濃硫酸脫水環合、三氯氧磷氯化后與羥乙基氧乙基哌嗪縮合生成產物5［8］.

筆者對以上路線進行研究改進，選用鄰氯硝基苯和硫代水楊酸為原料，水相中堿化縮合成硫醚（2）后，通過鐵粉還原，PPA催化環合制得母核4，再經三氯氧磷氯化后分別與無水哌嗪和6縮合得到產物5，最后在乙醇中與富馬酸成鹽得到產物1.其中制備母核4的路線涉及烴化、還原和脫水縮合三步反應，以便宜易得的鄰氯硝基苯代替鄰氟硝基苯為原料，以工業鐵粉和稀鹽酸代替硫酸亞鐵為還原劑，均可以有效的降低反應成本；并以PPA代替濃硫酸為脫水劑，有效地提高了反應的收率；同時采用均勻設計對部分反應條件進行了優化，使制備4的三步反應總收率為87.36%.另外，由4制備產物5的三步反應連續操作完成，也使操作大大簡化，提高了收率，降低了成本.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：RY－1型熔點儀（天津市分析儀器廠）、RE－2000A型旋轉蒸發儀（鞏義市予華儀器有限公司），SHZ－DⅢ型循環水式真空泵（鞏義市英峪予華儀器廠），ZF7型紫外分析儀（鞏義市予華儀器有限公司）.

試劑：硫代水楊酸為工業品（質量分數＞99%），鄰氯硝基苯為工業品（質量分數＞99%），2－（2－氯乙氧基）乙醇為工業品（質量分數＞99%），鐵粉為工業品（質量分數＞99%），活性炭工業品（質量分數＞99%），其他試劑均為化學純.

1.2 合成路線

合成路線如下反應式.

1.3 2－硝基－2－羧基二苯硫醚（2）的制備

依次向250 m L三口瓶中加入23.20 g（0.15 mol）硫代水楊酸，90 m L氫氧化鈉（12 g，0.30 mol）水溶液，升溫至40℃，加入28.38 g（0.18 mol）鄰氯硝基苯，回流反應5 h.反應畢，乙酸乙酯萃取，合并油層，酸化，抽濾，濾餅水洗，烘干，生成39.51 g產物2，mp.160～164℃（文獻值［8］：mp.166～169℃），收率95.80%

1.4 2－氨基－2－羧基二苯硫醚（3）的制備

依次向500 m L三口燒瓶中加入22.41 g（0.40 mol）已活化的鐵粉，80 m L蒸餾水，適量稀鹽酸，升溫至60～70℃，攪拌30 min，滴加11.0 g（0.04 mol）2的200 m L乙醇溶液，回流反應6 h.反應畢，堿化，抽濾，濾液酸化，抽濾，濾餅水洗，烘干，生成8.82 g產物3，mp.154～158℃（文獻值［8］：mp.158～159℃），收率90.00%.

1.5 10 H－二苯并［b，f］［1，4］硫氮雜卓－11－酮（4）的制備

依次向100 m L三口瓶中加入2.45 g（0.01 mol）3，7.8 m L PPA，100～120℃反應4 h.反應畢，冷卻至室溫，加入70 m L水，抽濾，烘干，生成2.24 g產物4，mp.254～260℃（文獻值［8］：mp.259～260℃），收率98.55%.1H NMR（d－DMSO），δ：10.73（s，1 H，NH），7.68（d，1 H，Ar H），7.57（d，1H，Ar H），7.54（d，1H，Ar H），7.49（t，1H，Ar H），7.45（t，1H，Ar H），7.37（t，1 H，Ar H），7.23（d，1H，Ar H），7.15（t，1 H， Ar H）；IR（KBr，v／cm－1）：3 448，1 649，1 661，1 425，1 138，756.

1.6 喹硫平（5）的制備

依次向100 m L三口瓶中加入11.10 g（0.049 mol）4，5.5 m L（9.02 g，0.058 mol）三氯氧磷，5 m L N，N－二甲基苯胺，11 m L甲苯，N2保護下回流反應6.5 h.反應畢，加入適量冰水，萃取，分出甲苯層，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除部分甲苯，得黃色油狀液體.

依次向上述油狀液體中加入10.32 g（0.12 mol）無水哌嗪，40 m L乙醇，加熱回流反應7 h.反應畢，反應液用適量水洗滌，收集油層，無水硫酸鎂干燥，過濾，得黃色油狀濾液.

依次向上述濾液中加入10.04 g（0.098 mol）碳酸鈉，3.32 g（0.022 mol）碘化鈉，6.13 g（0.049 mol）2－（2－氯乙氧基）乙醇，45 m L N－甲基吡咯烷酮，加熱回流反應20 h.反應畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取后，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓回收乙酸乙酯，生成產物5的橙色油狀物14.11 g，總收率為75.19%（以4計）.1H NMR（d－DMSO），δ：7.51（d，1H，Ar H），7.39（d，1 H，Ar H），7.27～7.35（m，3H，Ar H），7.17（t，1H，Ar H），7.07（d，1H，Ar H），3.63～3.70（m，10H，CH2），2.64～2.67（m，6 H，CH2），1.25（s，1H，OH）.

1.7 半富馬酸喹硫平（1）的制備

依次向250 m L三口燒瓶中加入7.35 g（0.019 mol）產物5，150 m L無水乙醇，1.5 g（0.13 mol）活性炭，加熱回流反應0.5 h，抽濾，向濾液中加入1.09 g（0.009 mol）富馬酸，加熱回流反應2 h.反應畢，緩慢冷卻至25～30℃，有白色晶體析出，抽濾，無水乙醇洗滌，50～60℃下真空干燥，生成產物1的白色固體7.07 g，mp.170～172℃（文獻［5］：172～173℃），收率74.50%.1H NMR（d－DMSO），δ：7.56（d，1 H，Ar H），7.41～7.48（m，2 H，COOH），7.36～7.40（m，3 H，Ar H），7.19（t，1 H，Ar H），7.00（d，1 H，Ar H），6.89（t，1H，Ar H），6.62（s，2 H，HC ═CH），3.55（m，2H，CH2），3.50（t，2H，CH2），3.42（t，4H，CH2），2.50（t，4H，CH2），1.13（t，1H，OH）；IR（KBr，v／cm－1）：3 318，2 944，2 869，1 735，1 600，1 458，1 413，1 130，1 083，745.

2 結果與討論

2.1 摩爾比及反應時間對產物2的合成的影響

實驗中發現，原料投料摩爾比和反應時間對實驗收率均有一定影響.由“均勻設計法”得以下實驗方案，相關實驗結果亦一并列于下表中［A：n（鄰氯硝基苯∶硫代水楊酸），B：n（氫氧化鈉∶硫代水楊酸），C：反應時間（h）］.

由表1可知，收率較高的實驗批次為1（95.8%）.增加鄰氯硝基苯的投料量，收率會升高；當氫氧化鈉的投料量過低時，收率會較低，但加大氫氧化鈉投料量對反應沒有太大作用；此反應為水相回流反應，5 h基本反應完全，再增加反應時間對收率沒有明顯影響.

表1 實驗方案與結果表Table 1 The table of test plan and result

故最終確定較優實驗條件為：A（1.2）；B（2.0）；C（5.0），即：n（鄰氯硝基苯）∶n（硫代水楊酸）∶n（氫氧化鈉）＝1.2∶1∶2，反應時間5.0 h.

2.2 溶劑對產物5的合成的影響

保持其他條件不變，在n（4）∶n（POCl3）＝1∶1.2的情況下，考察V（甲苯）∶V（三氯氧磷）不同配比對產物5的收率的影響，具體實驗情況見表2（表中收率為三步反應總收率，以4計）.

表2 體積比對產物5收率的影響Table 2 Effect of volume ratio on reaction yield for synthesizing 5

由表2可知，收率較高的試驗批次為3（75.19%）.當V（甲苯）∶V（三氯氧磷）＜（2.0∶1）時，增加甲苯的投料量，收率會升高，當V（甲苯）∶V（三氯氧磷）＞（2.0∶1）時，增加甲苯的投料量，實驗收率不再有明顯的提高，但后處理的復雜程度及相關反應成本均有所提高.故最終確定較優實驗條件為：V（甲苯）∶V（三氯氧磷）＝2.0∶1.

2.3 摩爾比對產物5的合成的影響

保持其它反應條件不變，考察無水哌嗪的用量變化時對產物5的收率的影響，具體實驗情況見表3（表中收率為三步反應總收率，以4計）.

由表3可知，收率較高的試驗批次為4（75.19%）.當n（4）∶n（無水哌嗪）＜（1∶2.5）時，增加無水哌嗪的用量，實驗收率有明顯的提高，但當n（4）∶n（無水哌嗪）＞（1∶2.5）時，增加無水哌嗪的用量，實驗收率略有降低，但反應成本卻有所提高.故最終確定較優實驗條件為：n（4）∶n（無水哌嗪）＝1∶2.5.

表3 摩爾比對5收率的影響Table 3 Effect of mole ratio on reaction yield for synthesizing 5

2.4 催化劑及反應時間對產物5的合成的影響

保持其它反應條件不變，考察催化劑及反應時間對產物5的收率的影響，具體情況見表4（表中收率為三步反應總收率，以4計）.

由表4可知，收率較高的試驗批次為4（75.19%），在沒有碘化鈉存在條件下回流反應30 h，實驗收率才能達到72.50%，而在有碘化鈉存在條件下回流反應20 h，即可達到75.19%收率，這是由于鹵代烷的親核取代活性I＞Br＞Cl，碘化鈉可引發反應，因此大大提高了反應效率，同時，在都加入碘化鈉為引發劑的條件下，反應時間為20 h時，反應收率最高.

表4 催化劑對產物5收率的影響Table 4 Effect of catalyst on reaction yield for synthesizing 5

故最終確定較優實驗條件為：催化劑為Na2CO3＋NaI；反應時間是20 h.

3 結 語

本研究在綜合相關參考文獻的基礎上，對喹硫平的合成工藝進行分析和改進，通過大量的平行實驗，進行反應條件的優化，提出了可行的工業化生產工藝.

本工藝路線簡單穩定，所用原料試劑價廉易得，除了4的氯代需要無氧條件以外，其他反應步驟都沒有特殊操作要求，對半富馬酸喹硫平的工業化生產具有一定的指導意義.

［1］ 趙靖平，朱榮華，奎硫平.一種新的非典型抗精神病藥［J］.國外醫學精神病學分冊，2000，2（7）：36.

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［6］ Bozsing D，Kovanying L G，Simig G，et al.A process for the preparation of quetiapine and intermediates therefore：WO，2001055125［P］.2001－08－02.

［7］ 梁偉周，劉濤，陳延蕾，等.半富馬酸喹硫平的合成研究［J］.中國醫藥工業雜志，2004，35（12）：705－706.

［8］ 譚云，邵江勇，趙敏，等.喹硫平的合成改進研究［J］.中國新藥雜志，2007，16（11）：867－868.

Synthesis of quetiapine hemifumarate

MING Juan，YANG Yi－hong，ZHANG Heng，ZHANG Guo－long
（Key Laboratory for Green Chemical Process of Ministry of Eduction，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China）

The synthetic routes had been studied for 10 H－dibenzo［b，f］［1，4］thiazepine－11－ketone（4），which was synthesized using thiosalicylic acid and o－chloro－nitrobenzene as starting materials，2－amino－2＇－carboxyl diphenylsulfide（2）was synthesized in aqueous phase，which was reduced by iron powder and cyclized in the polyphosphoric acid.Quetiapine Hemifumarate（1）was produced from 4，in the process of chlorination with phosphorus oxychloride，condensed with piperazine and 2－amino－4－chloro－pyrimidine（6），salt formed with fumaric acid in ethyl alcohol.The total yield was 47.60%.The structrue was confirmed by IR and1H NMR.

antipsychotic drug；quetiapine hemifumarate；synthesis study

張 瑞

TQ177.5

A

10.3969／j.issn.1674－2869.2011.10.004

16742869（2011）100001304

20100901

明 娟（1986），女，湖北十堰人，碩士研究生.研究方向：藥物合成.

指導老師：楊藝虹，女，教授，碩士研究生導師.研究方向：藥物合成.＊通信聯系人