三種方法求解藥物溶出度Weibull分布參數(shù)的探討

郭劍偉，吳俊珠，王成軍，高鵬飛，繆菊蓮，楊志勇

（大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理 671000）

三種方法求解藥物溶出度Weibull分布參數(shù)的探討

郭劍偉，吳俊珠，王成軍，高鵬飛，繆菊蓮，楊志勇

（大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理 671000）

目的：探討3種方法求算藥物溶出度Weibull分布參數(shù)的結(jié)果差別。方法：分別采用計(jì)算器、EXCEL和SPSS軟件處理藥物溶出數(shù)據(jù)。結(jié)果：3種方法計(jì)算得到的T50、Td值和Weibull分布參數(shù)m值很接近，但參數(shù)г和t0間相差較大。結(jié)論：藥物溶出度Weibull分布參數(shù)的計(jì)算結(jié)果在準(zhǔn)確度上SPSS法＞EXCEL法＞計(jì)算器法。

藥物溶出度；Weibull分布；統(tǒng)計(jì)計(jì)算器；EXCEL；SPSS

藥物溶出度是指藥物在規(guī)定條件下從制劑中溶出的速度和程度〔1〕，是片劑〔2〕、膠囊劑〔3〕、顆粒劑〔4〕、滴丸〔5〕、栓劑〔6〕、納米混懸劑〔7〕等固體制劑的一項(xiàng)重要質(zhì)量控制指標(biāo)，在緩釋制劑和控釋制劑中稱之為釋放度〔8〕。目前雖然有由溶出度儀、紫外可見分光光度計(jì)（或高效液相色譜儀）、溶出度儀工作站軟件組成的全自動(dòng)溶出系統(tǒng)，如光纖藥物溶出度監(jiān)測(cè)儀〔9〕，但尚未普及。傳統(tǒng)的溶出、取樣、含量測(cè)定、數(shù)據(jù)處理模式仍然是重要的溶出度檢測(cè)方法，而最后的結(jié)果與所采用的數(shù)據(jù)處理方法息息相關(guān)，本文探討了采用計(jì)算器、EXCEL和SPSS三種方法處理藥物溶出數(shù)據(jù)的Weibull分布參數(shù)的方法及其在結(jié)果準(zhǔn)確度上的差別。

1 材料與方法

1.1 材料 CASIO FX-3600pv計(jì)算器、EXCEL（2003）、SPSS（16.0）軟件，本實(shí)驗(yàn)室2011年5月5日濕法制粒壓片制得的阿司匹林片溶出度（轉(zhuǎn)籃法）測(cè)量數(shù)據(jù)（見表1）。

表1 阿司匹林片累積溶出百分率（±s，%，n=6）

表1 阿司匹林片累積溶出百分率（±s，%，n=6）

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1.2 方法 處理藥物溶出度數(shù)據(jù)的Weibull分布模型方程為：f=1-e-（t-г）m/t0，t≥г（式1.1），ln｛ln〔1（/1-f（t））〕｝=mln（t-г）-lnt0（式1.2）。上述方程中t0、г和m是重要的三個(gè)模型參數(shù)，其中t0稱為尺度參數(shù)，表示時(shí)間的尺度；г為位置參數(shù)，在溶出度研究中一般為正值或零，若為正值，就表示藥物溶出有時(shí)間延遲，為零則表示無(wú)時(shí)間遲滯；m稱為形狀參數(shù)，是最重要的參數(shù)，它決定所擬合曲線的形狀；t為藥物溶出度的測(cè)定時(shí)間，f（t）為t時(shí)間內(nèi)藥物累積溶出百分率〔10〕。采用以下三種方法分別求解Weibull分布參數(shù)、溶出50%所需時(shí)間（T50）和溶出63.2%所需時(shí)間（Td）。

1.2.2 EXCEL求解法 應(yīng)用Microsoft Office Excel 2003制作電子表格求解參數(shù)，具體步驟如下〔12〕。數(shù)據(jù)錄入：打開Excel，建立“藥物溶出度Weibull參數(shù)計(jì)算模板”（見圖1），第二行A2-H2輸入各列數(shù)據(jù)名稱，A3-A7列填入取樣時(shí)間；B3-B7填入各時(shí)間點(diǎn)累積溶出百分率的均數(shù)（小數(shù)）；C3暫時(shí)寫“0”，C4-C7設(shè)置自動(dòng)填充C3數(shù)值（復(fù)制-粘貼）；D3中輸入“=A3-C3”回車，并將其復(fù)制-粘貼至D4-D7，E3中輸入“=LN（D3）”，E4-E7設(shè)置自動(dòng)填充；F3中輸入“=1（/1-B3）”，F(xiàn)4-F7設(shè)置自動(dòng)填充；G3中輸入“=LN（F3）”，G4-G7設(shè)置自動(dòng)填充；H3中輸入“=LN（G3）”，H4-H7設(shè)置自動(dòng)填充。

圖1 EXCEL編程計(jì)算藥物溶出度Weibull分布參數(shù)

參數(shù)優(yōu)化：位置參數(shù)г可以通過相關(guān)系數(shù)r來(lái)確定，與此同時(shí)對(duì)各參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。在“C3”中任意輸入大小介于“0-t1”之間的數(shù)值，并逐漸增大，г值每改變一次，相關(guān)系數(shù)r和其它參數(shù)也會(huì)隨之改變，直至找到一個(gè)合適的г值，使相關(guān)系數(shù)r最大，此時(shí)得到的各個(gè)參數(shù)即是最優(yōu)值。

1.2.3 SPSS求解法 應(yīng)用SPSS軟件中的非線性回歸（Nonlinear regression）功能計(jì)算藥物溶出的Weibull分布參數(shù)，具體方法如下〔13〕。數(shù)據(jù)錄入：打開SPSS（16.0），在“Data Editor”窗口“下方”Variable View“選項(xiàng)卡”Name下第一行定義為取樣時(shí)間“t”，第二行定義為累積溶出百分量“f”，再點(diǎn)擊“Data View”選項(xiàng)卡，分別輸入t和f值（見圖2）。

圖2 SPSS中輸入溶出度數(shù)據(jù)示意圖

參數(shù)求解：在“Data Editor”窗口打開“Analyze”菜單，選擇“Regression”→“Nonlinear”，出現(xiàn)非線性回歸對(duì)話窗口（見圖3），從左上方的變量列表框中選擇“f”進(jìn)入“Dependent”欄作為因變量，在“Model Expression”框中輸入變換Weibull方程式：100*（1-EXP（-（t-a）**m/b）），其中a、m和b分別代表Weibull方程式中的г、m和t（0為方便輸入而替換）。方程中的函數(shù)亦可從“Function”框里選入。然后單擊“Parameters”按鈕，設(shè)置參數(shù)的初始值，先在“Name”中輸入?yún)?shù)符號(hào)“a”，“Starting Value”中輸入a的初始值2.5，單擊“Add”輸入m及其初設(shè)值0.9，再單擊“Add”輸入b及其初設(shè)值25，再次單擊“Add”則定義的變量及其初始值顯示在下方的參數(shù)框中。最后單擊“Continue”則定義的變量及其初始值顯示在非線性回歸對(duì)話窗口左側(cè)下方框中，表示定義成功。根據(jù)各參數(shù)的取值要求，還可進(jìn)一步限定各參數(shù)的取值范圍，如本例中г一般取正值或零，故可單擊非線性回歸對(duì)話窗口上的“Constraints”打開參數(shù)限制對(duì)話框，選中“Define parameter constraint”，將左邊parameters框中的“a（2.5）”選入，限定符號(hào)下拉框中選擇“＞=”，緊跟著的空白框中輸入數(shù)字“0”，單擊“Add”添加，再單擊“Continue”→“OK”對(duì)話框即消失，限定完成。其它如迭代條件“Loss”和迭代方法“Options”通常狀況下均不用設(shè)置，采用系統(tǒng)默認(rèn)的“Sum of squared residuals”和“Sequential quadratic Programming”項(xiàng)即可。當(dāng)然熟練掌握后可根據(jù)需要選擇使用。最后點(diǎn)擊“OK”即完成數(shù)據(jù)處理，結(jié)果在“Output”窗口中顯示（見表2）。表“Iteration History”中顯示的是迭代歷史，即過程記錄，從中可以看出經(jīng)過15次迭代可以得到最優(yōu)解，即最后一行顯示的各參數(shù)值，a=1.690，m=1.029，b=16.041，與表“Parameter Estimates”中第一列的參數(shù)估計(jì)值一致（見表3）。由此可得到藥物溶出Weibull分布方程：ln｛ln〔1（/1-f（t））〕｝=1.029ln（t-1.69）-ln16.041或f=1-e〔-（t-1.69）1.029/16.041〕，將f=0.5和f=0.632分別代入上式可計(jì)算出T50=12.08（或12.52）和Td=16.52（或17.31）。另外從表“Correlations of Parameter Estimates”中可以看出參數(shù)估計(jì)值之間的關(guān)聯(lián)性，方差分析表“ANOVA”中顯示R2=0.999，說(shuō)明擬和優(yōu)度很好。

圖3 非線性回歸對(duì)話窗口

表2 迭代歷史

表3 參數(shù)估計(jì)

2 結(jié)果

三種方法計(jì)算的阿司匹林片溶出Weibull分布參數(shù)結(jié)果列于表4中。

表4 三種方法計(jì)算得到的阿司匹林片溶出Weibull分布參數(shù)

3 討論

藥物溶出度參數(shù)的求解，主要有單指數(shù)模型、Weibull分布模型、Higichi方程模型等〔14〕，Weibull分布是在累積溶出百分率與時(shí)間的關(guān)系不符合單指數(shù)方程的情況下普遍采用的一種處理方法。除上述三種方法外，在實(shí)驗(yàn)中最初是用Weibull分布概率紙作圖，擬合求出上述溶出參數(shù)，但過程繁瑣且誤差較大；也可用MATLAB曲線擬合工具箱處理藥物溶出數(shù)據(jù)，無(wú)需任何數(shù)值算法背景，無(wú)需對(duì)α參數(shù)做預(yù)先估計(jì)，擬合結(jié)果準(zhǔn)確，數(shù)據(jù)可信度高〔15-16〕；還有應(yīng)用SAS軟件進(jìn)行迭代計(jì)算，該法與SPSS相似，亦簡(jiǎn)便、快速、擬合結(jié)果準(zhǔn)確〔17〕。采用計(jì)算器計(jì)算，是假設(shè)г=0，即藥物溶出無(wú)時(shí)間遲滯前提下進(jìn)行的，故只能粗略計(jì)算出各個(gè)參數(shù)數(shù)據(jù)輸入量相對(duì)較大，而且輸入過程中容易發(fā)生人為疏漏導(dǎo)致錯(cuò)誤，特別是數(shù)據(jù)量較大和勞累時(shí)更容易發(fā)生。EXCEL擁有復(fù)制、編輯、函數(shù)和圖表等功能，數(shù)據(jù)處理效率較高，原始數(shù)據(jù)、處理過程和結(jié)果可在同一張電子表格中顯示，并且數(shù)據(jù)保存后，可以作為溶出度Weibull分布參數(shù)計(jì)算模板，只要重新輸入取樣時(shí)間和累積溶出百分量即可得出結(jié)果，十分方便，缺點(diǎn)在于需要多次變換г值，通過決定系數(shù)才能得到最優(yōu)解。有時(shí)竟管г值改變幅度較大，但r值的波動(dòng)卻很小，這時(shí)為得到更精確的參數(shù)值，可以將r的小數(shù)位數(shù)增加〔12〕。SPSS數(shù)據(jù)分析功能十分強(qiáng)大，基于統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)得出的結(jié)果合理可靠，故計(jì)算得到的參數(shù)準(zhǔn)確度高于上述兩種方法，且計(jì)算過程簡(jiǎn)便、快速，計(jì)算模板保存后亦可專門用于溶出度分析。值得注意的是在應(yīng)用SPSS進(jìn)行溶出度數(shù)據(jù)分析時(shí)，需要給三個(gè)參數(shù)人為地設(shè)定一個(gè)初始值，通常初始值的設(shè)定可參考下述規(guī)則：г取第一次取樣時(shí)間的1/2左右，m常取1左右，t0取25左右〔13〕，如擬合失敗時(shí)則應(yīng)根據(jù)具體問題調(diào)整初始值的設(shè)定。

〔1〕國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典〔M〕.2010版二部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版，2010，附錄XC：85.

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Comparison of Three Methods on Drug Dissolution Based on Parameters of Weibull Distribution

GUO Jianwei,WU Junzhu,WANG Chengjun,GAO Pengfei,MIAO Julian,YANG Zhiyong
（School of Pharmacy and Chemistry,Dali University,Dali,Yunnan 671000,China）

Objective:To investigate different results through three methods of solving drug dissolution based on Weibull's distribution parameter.Method:The data of drug dissolution based on Weibull's distribution were treated with statistic calculator, Microsoft Excel and SPSS software respectively.Result:T50,Tdand m values were close in three methods,but г and t0values were much different.Conclusion:Data from SPSS have shown highest accurate,EXCEL method was less accurate,statistic calculator was the most unreliable method.

drug dissolution;Weibull's distribution;statistic calculator;EXCEL;SPSS

R927.11：TP391.13［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A ［文章編號(hào)］1672-2345（2011）08-0001-04

2011-06-01

2011-06-07

郭劍偉，講師，主要從事藥劑學(xué)制劑技術(shù)研究.

（責(zé)任編輯 毛本勇）