自適應(yīng)兩階段設(shè)計(jì)的性質(zhì)及樣本容量的再估計(jì)

言方榮

（中國(guó)藥科大學(xué) 數(shù)學(xué)系，南京 210009）

自適應(yīng)兩階段設(shè)計(jì)的性質(zhì)及樣本容量的再估計(jì)

言方榮

（中國(guó)藥科大學(xué) 數(shù)學(xué)系，南京 210009）

臨床試驗(yàn)的主要目的是在給定的一些可能有效的治療中找到一個(gè)最佳治療，并證明所找到的最佳治療相對(duì)于試驗(yàn)控制組的優(yōu)效性。文章探討了自適應(yīng)兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其在臨床Ⅱ/Ⅲ期中的應(yīng)用，并證明了一些性質(zhì)。通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬給出了有效性檢驗(yàn)的臨界值與樣本容量的關(guān)系，指出自適應(yīng)兩階段試驗(yàn)所需的樣本容量比傳統(tǒng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法更少，有較高的倫理學(xué)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

臨床Ⅱ/Ⅲ；自適應(yīng)兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)；優(yōu)效性檢驗(yàn)

0 引言

臨床試驗(yàn)的主要目的是在給定的一些可能有效的治療中找到一個(gè)最佳治療，并證明所找到的最佳治療相對(duì)于試驗(yàn)控制組的優(yōu)效性。傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)是在臨床Ⅱ期確定一個(gè)最佳治療，在臨床Ⅲ期證明治療的優(yōu)效性，將臨床Ⅱ/Ⅲ期看成兩個(gè)獨(dú)立的過(guò)程。這一方法在實(shí)際應(yīng)用中較為簡(jiǎn)單，但確存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。一旦在第一階段（臨床Ⅱ期）選擇了一個(gè)錯(cuò)誤的最佳治療，將影響整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，甚至導(dǎo)致試驗(yàn)的失敗。Bischoh和Miller[1]提出了一個(gè)自適應(yīng)兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，即將臨床Ⅱ/Ⅲ期整合考慮，其基本思想是將第一期試驗(yàn)數(shù)據(jù)盡可能用到臨床Ⅲ期的優(yōu)效性檢驗(yàn)中去，以期盡可能減少整個(gè)試驗(yàn)中的受試人數(shù)，并選擇一個(gè)較為可靠的最佳治療。這一方法有較好的倫理學(xué)和經(jīng)濟(jì)應(yīng)用價(jià)值。近來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)都進(jìn)行了研究(Bretz,F.[2])等本文將考慮在一般情形下自適應(yīng)兩階段的相關(guān)性質(zhì)及樣本容量的再估計(jì)問(wèn)題，并通過(guò)模擬證明自適應(yīng)兩階段試驗(yàn)優(yōu)于傳統(tǒng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程。

1 自適應(yīng)兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)

假設(shè)第i個(gè)病人在第k段試驗(yàn)中接受第j個(gè)治療，則

其中，i∈{1，2，…，n}；j∈{0，…，t}；k∈{1，2}；Yijk是第 i個(gè)病人在第k段試驗(yàn)中接受第j個(gè)治療觀察值，j=0表示控制組，j∈{1，…，t}表示t個(gè)治療組；μj為第j個(gè)治療的平均效應(yīng)。設(shè) θ 表示最佳治療方案，則θ贊=argmaxj=1，…，t{μj}。由自適應(yīng)兩階段設(shè)計(jì)方法，在試驗(yàn)的第一階段（臨床Ⅱ期）觀察Yij1，在試驗(yàn)的第二階段（臨床Ⅲ期）只觀察 Yij2.（j∈{0，}）。 經(jīng)典的優(yōu)效性檢驗(yàn)可用如下多重假設(shè)檢驗(yàn)表示Bechhofer,R.E.[3]:

而對(duì)自適應(yīng)兩階段設(shè)計(jì)，利用第一階段中期分析的結(jié)果，只需檢驗(yàn)

設(shè)第j個(gè)治療組有n1個(gè)樣本，則在試驗(yàn)第一階段

其中v是屬性參數(shù)，[·]表示高斯取整函數(shù)。由（3）治療組與控制組優(yōu)效性的檢驗(yàn)只需比較j=0和j=θ贊。記

下討論基于（4）檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的一些性質(zhì)。

2 基本性質(zhì)

定理 1 設(shè) n1∈N，n2，min∈N0，V>0，α>0，μj，{j=0，1， …，t}是t+1個(gè)處理效應(yīng)，則檢驗(yàn)臨界值u是如下方程的解

表1 樣本容量n1與u、v的關(guān)系

表2 試驗(yàn)樣本容量的再估計(jì)

3 模擬研究

利用定理1及定理2，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬樣本容量n1與臨界值u與屬性參數(shù)v的關(guān)系，未知方差σ2與試驗(yàn)所需總體樣本容量的關(guān)系，并與一般的試驗(yàn)設(shè)計(jì)相比較。為方面起見(jiàn)，這里僅模擬j=0，1，2情形，即試驗(yàn)中有一個(gè)控制組，兩個(gè)對(duì)照組。根據(jù)FDA相關(guān)規(guī)定取檢驗(yàn)的水平α=0.025，檢驗(yàn)功效1-β=80%，σ2={22，34，61，102，144}，μ1-μ2≥△=4。模擬結(jié)果如表 1、表 2。

4 討論

本文討論了臨床Ⅱ/Ⅲ試驗(yàn)設(shè)計(jì)的兩階段自適應(yīng)設(shè)計(jì)法，將臨床Ⅱ/Ⅲ過(guò)程看成是一個(gè)整體的過(guò)程。充分利用在試驗(yàn)第一階段所獲得的信息，將它作為第二階段試驗(yàn)的依據(jù)，并用以估計(jì)試驗(yàn)中的未知方差。定理1和定理2分別討論了自適應(yīng)兩階段設(shè)計(jì)的一些性質(zhì)和樣本容量的再估計(jì)問(wèn)題，給出了嚴(yán)格的證明。通過(guò)模擬，給出了臨床Ⅱ期試驗(yàn)所需的樣本容量和檢驗(yàn)臨界值的關(guān)系（見(jiàn)表1），并討論了未知方差σ2與試驗(yàn)所需總體樣本容量N的關(guān)系，并與傳統(tǒng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法作比較（見(jiàn)表2）。結(jié)果表明，自適應(yīng)兩階段設(shè)計(jì)方法明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，大大減少了試驗(yàn)所需樣本容量。由此可見(jiàn)自適應(yīng)兩階段設(shè)計(jì)方法在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中有明顯的倫理學(xué)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。當(dāng)然，本文僅僅討論了平衡設(shè)計(jì)的問(wèn)題，即假定每組試驗(yàn)設(shè)計(jì)所需的樣本容量是相等的，對(duì)于非均衡設(shè)計(jì)的問(wèn)題有待進(jìn)一步的研究。

[1]Bischoff,W.,Miller,F.Adaptive Two-Stage Test Procedures to

Find the Best Treatment in Clinical Trials[J].Biometrika，2005,92.[2]Bretz,F.,Schmidli,Racine,A.,Maurer,W.Confirmatory Seam

less Phase II/III Clinical Trials with Hypotheses Selection at Interim:General Concepts[J].Biometrical J.，2006,48.

[3]Bechhofer,R.E.,Dunnett,C.W.,Sobel,M.A Two-Sample

Multiple Decision Procedure for Ranking Means of Normal Popu

lations with a Common Unknown Variance[J].Biometrika，1954,41.[4]Liu,Q.,Pledger,G.W.Phase II and III Combination Designs to Accelerate Drug Development[J].Amer.Statist.Assoc，2005,100.

[5]Maca,J.,Bhattacharya,S.,Dragalin,V.,Gallo,P.,Krams,M.Adaptive Seamless Phase II/III Designs– Background,Operational Aspects,and Examples[J].Drug Informat，2006,40.

[6]Miller,F.Variance Estimation in Clinical Studies with Interim Sample Size Reestimation[J].Biometrics，2005,61.

[7]Wang,J.An Adaptive Two-Stage Design with TreatmentSelection Using the ConditionalError Function Approach[J].Biometrical，2006,48.

（責(zé)任編輯/亦 民）

O212

A

1002-6487（2011）03-0021-02

言方榮（1978-），男，江蘇常州人，研究方向：生物統(tǒng)計(jì)。