l-薄荷醇的合成研究進展

鄭昌戈，劉煊業，喻曉蔚，徐 巖

（1 江南大學化學與材料工程學院，江蘇 無錫 214000；2 江南大學生物工程學院，江蘇 無錫 214000）

進展與述評

l-薄荷醇的合成研究進展

鄭昌戈1，劉煊業1，喻曉蔚2，徐 巖2

（1江南大學化學與材料工程學院，江蘇 無錫 214000；2江南大學生物工程學院，江蘇 無錫 214000）

介紹了l-薄荷醇的性質、應用與最近幾年國內市場對l-薄荷醇的需求情況。著重闡述了4條l-薄荷醇合成路線及其研究進展。4條路線分別是：經由香茅醛、經由l-薄荷酮、經胡薄荷酮和經百里酚合成l-薄荷醇，香茅醛、l-薄荷酮、胡薄荷酮和百里酚在路線中可作為起始原料或中間產物。其中，以月桂烯經香茅醛合成l-薄荷醇以及由百里酚直接合成l-薄荷醇的路線，目前已實現工業化生產。l-薄荷醇的合成大多需要以天然產物為原料，價格較高。而以百里酚等石化產品為原料的合成路線雖較短，但得到的異構體較多，l-薄荷醇的收率相對較低。松節油作為可再資源，來源廣泛，價廉易得，以其為原料的合成路線將具有的潛在的應用價值。

l-薄荷醇；合成；蒎烯；松節油

薄荷醇，俗名薄荷腦，學名 5-甲基-2-異丙基-環己醇，具有3個手性中心，因而有8種立體異構體。在 8種異構體（圖 1）中，l-薄荷醇除具有新鮮透發帶刺激性的甜味，還有強烈的清涼作用，工業價值最大[1]。由于l-薄荷醇獨特的香味和很強的清涼作用，它在食品、飲料、日用化工、化妝品、香煙、醫藥中被廣泛應用[2]。傳統的l-薄荷醇來源于薄荷的提取物——薄荷油。在薄荷油中，l-薄荷醇的含量為62%～87%，此外，還含有薄荷酮、異薄荷酮、胡薄荷酮、胡椒酮、胡椒烯酮等[3]。

近年來國內市場對薄荷醇的需要日益增長。據中國薄荷業協會介紹，2006年以后，國內薄荷產業開始快速發展，連續4年的市場供給增長率在100%以上，但是依然無法滿足國內的市場需求[4]。2007年中國薄荷腦的進口量是上一年的 2倍，由 3738噸上漲到 7247噸[5]。2009年國內薄荷市場需求在100億元左右[4]。由于天然提取的薄荷醇的已無法滿足市場日益旺盛的需求，開發新的合成方法生產l-薄荷醇的經濟意義日漸增大。

圖1 薄荷醇的8種異構體

1 經由香茅醛合成l-薄荷醇

1.1 由香茅醛直接合成l-薄荷醇

香茅油又稱香草油，由香茅的全草經蒸汽蒸餾得到，主要成分是香茅醛、香葉醇和香茅醇。國內香茅油的產量從2003年的2000噸降至2006年的500噸[6]。目前香茅油的價格約為每千克 150元。香茅醛是我國南方廣西、福建等地生產的檸檬桉葉油和香茅油等植物精油的主要成分之一[7]。香茅油中含有 30%～40%的d-香茅醛 1。通過亞硫酸氫鈉加成或減壓分餾，將d-香茅醛1從香茅油中分離出來后，經路易絲酸催化環化反應生成異胡薄荷醇 2，再經催化加氫、精餾、冷凍、結晶，即得l-薄荷醇3（圖 2）。也可由d-香茅醛直接一步制備l-薄荷醇，Nie等[8]以Zr-beta & 5% Ni為催化劑還原香茅醛，在氫氣壓力為2 MPa條件下，反應22 h，l-薄荷醇的收率為83%。Rocha等[9]在35 bar的氫氣壓力下，使用5% Pd-PW催化香茅醛，l-薄荷醇收率為75.4%～78.2%。相對而言，由d-香茅醛經異胡薄荷醇得到l-薄荷醇的方法較為成熟，產率較高。由d-香茅醛直接一步制備l-薄荷醇的產率還有進一步提升的空間。

圖2 由香茅醛合成l-薄荷醇

1.2 經香茅醛合成l-薄荷醇

由于天然香茅醛產量有限，因此通常是由其它來源廣泛的天然產物先制備香茅醛，再經香茅醛合成得到l-薄荷醇。由月桂烯、松節油為原料合成香茅醛進而合成l-薄荷醇的途徑見圖3。

1.2.1 以月桂烯為原料

圖3 由月桂烯、d-檸檬烯、松節油為原料合成香茅醛進而合成l-薄荷醇

月桂烯存在于月桂油、馬鞭草油、忽布油等精油中。但月桂烯主要來源于松節油的熱異構[10]。高砂公司生產l-薄荷醇合成路線為：以月桂烯4為原料，與二乙基胺基鋰反應得到N,N-二乙基香葉基胺5；5在配合物BINAP-Ru（Ⅱ）不對稱催化加氫條件下得到香茅醛烯胺6；6酸解得到香茅醛（圖3）；香茅醛經路易斯酸催化下經關環反應生成異胡薄荷醇，最后經加氫反應還原得到l-薄荷醇[11]。

1.2.2 以d-檸檬烯為原料

d-檸檬烯7廣泛存在于天然植物中，它是除α-蒎烯外，分布最廣的萜烯。d-檸檬烯主要存在于柑桔油、檸檬油、甜橙油、白檸檬油、青檸檬油、柚子油，佛手油和欖香樹脂等精油中[12]。

第一步，d-檸檬烯經氧化生成異薄荷二烯酮8。Zhao等[13]開發出將化合物的烯丙位氧化為羰基的PhI(OAc)2、t-BuOOH催化體系，溶劑為乙醚，溫度0～20 ℃，反應5～12 h，收率可達到85%。Shing等[14]以Mn3O(OAc)9為催化劑，t-BuOOH為助催化劑，反應溫度 30～40 ℃，烯酮的收率最高可達到99%。但缺點是反應時間較長，約40 h。Breton等[15]則以 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）、2,6-二甲基吡啶為催化體系，其烯烴氧化為烯酮的收率可達到96%。第二步，8還原生成l-異胡薄荷醇。Yadav等[16]使用面包酵母還原異薄荷二烯酮得到l-異胡薄荷醇，反應 14 h，轉化率為50%，ee值達 90%。第三步，l-異胡薄荷醇經加氫還原得到l-薄荷醇（圖4）。

此合成路線簡潔，原料價廉易得，有較高的工業應用價值。

1.2.3 以松節油為原料

松節油是世界上產量最大、價格最便宜的精油。我國每年可產約8萬噸松節油和60萬噸松香，居世界第一位[17]。松節油的主要組分是α-蒎烯和β-蒎烯，兩者的總含量通常都在90%以上[18]。

第一步，蒎烯9，10經加氫還原生成蒎烷11。由于順式蒎烷比反式蒎烷容易發生熱異構反應而生成二氫月桂烯，因而產物中順式蒎烷的比例應盡可能高。Sun等[19]使用催化劑 NiP/α-Al2O3還原蒎烯，反應溫度為150 ℃，氫氣壓力400 psig[1 psig= 68194.8 Pa (表壓)]，轉化率近100%，其中順式蒎烷∶反式蒎烷≈28∶1。徐之雒等[20]用硼化鎳還原α-蒎烯，轉化率近 100%，順式蒎烷的選擇性為 98.3%。第二步，通過蒎烷的熱異構反應得到二氫月桂烯。Lemee等[21]報道在900 ℃和0.05 mmHg（1 mmHg=133.322 Pa）的壓力條件下，以SiO2裂解管裂解順式蒎烷，二氫月桂烯的收率為82%。第三步，將11氧化為香茅醛12。Brown等[22]報道，通過烯烴與硼化試劑的反應生成烷基硼，再使用氯鉻酸吡啶鎓鹽氧化烷基硼得到醛，最高收率為 89%。據 Yates[23]報道，用N-甲基-N-氧化嗎啉（TPAP-NMO）氧化烷基硼生成醛酮的收率最高可達98%。第四步，12經還原反應關環生成13（圖4）。13的混合物經酶分離可得到l-薄荷醇。

圖4 由l-薄荷酮合成l-薄荷醇

目前對這條路線的研究有很多。此路線的優點是，其各個步驟的收率較高，原料價格低廉。缺點是有約一半的d-薄荷醇副產物。

2 經由l-薄荷酮合成l-薄荷醇

2.1 由l-薄荷酮直接合成l-薄荷醇

l-薄荷酮與l-薄荷醇結構相近，作為起始原料一直被用于合成l-薄荷醇。在天然薄荷油中，l-薄荷酮14的含量通常為30%。將14溶于無水乙醚或無水乙醇使之還原，或經金屬鈉液氨溶液還原，即生成l-薄荷醇與d-異薄荷醇的混合物。由堿金屬還原l-薄荷酮和d-異薄荷酮，l-薄荷醇的選擇性可達98.6%[24]。Bahia 等[25]以 Al-isopropoxydiisobutylalane為催化劑，二氯甲烷為溶劑，還原得到薄荷酮，薄荷醇的收率為 77%，其中 99%的羥基為平伏鍵。Ravichandran等[26]使用硼氫化鈉和β-環糊精還原左旋薄荷酮，l-薄荷醇的收率為81.7%（圖4）。

2.2 經l-薄荷酮合成l-薄荷醇

2.2.1 以β-水芹烯為原料

β-水芹烯15在檜屬和松屬植物中含量較多，在水芹和灌木柴胡中也有存在，我國某些松樹如濕地松、云南松松脂單萜中β-水芹烯水芹烯含量可達10%。美國巴哈馬加勒比松松節油中β-水芹烯含量高達50%～60%。

美國原SCM化學品公司，開發出一條從β-水芹烯生產l-薄荷醇的工藝路線，β-水芹烯先經氯化氫加成，而后在乙酸鹽中進行烯丙基重排反應，生成乙酸對孟烯-1-醇酯17，再經皂化和氧化生成（-）-胡椒酮18，然后18經氧化生成（-）-薄荷酮19（圖5），最后經還原反應生產l-薄荷醇（圖 5）[27]。此路線合成步驟太長，目前不具備經濟意義。β-水芹烯通過氯化氫加成也生成 16，而后可由本文下述

圖5 經l-薄荷酮合成l-薄荷醇

2.2.2節中Ohloff的方法合成l-薄荷醇。

2.2.2 以α-水芹烯為原料

α-水芹烯20（圖5）廣泛存在于多種揮發油中，如桉樹油、大茴香油、小茴香油、肉桂葉油、橙皮油、肉豆蔻、胡椒、當歸、百里香、月桂油、欖香油和松節油等。α-水芹烯常用作溶劑。

Ohloff等報道通過氯化氫對α-水芹烯的加成生成水芹烯氫氯化物21，再使用不穩定的鉻酸酯氧化水芹烯氫氯化物，得到辣薄荷酮22（圖5）[27]。而后使用手性催化劑將22還原得到l-薄荷酮，再由本文前述2.2.1節中的方法即可到的l-薄荷醇。Maux等[28]報道用 HRuCl(TBPC)2還原消旋的辣薄荷酮等，得到ee值為43.5%的左旋薄荷酮。

3 經胡薄荷酮合成l-薄荷醇

圖6 經胡薄荷酮合成l-薄荷醇

異亞丙基丙酮 24和丁烯酮 25為石化工業產品。異松油烯28是生產松油醇時的副產物，通過精制獲得。此路線（圖 6）合成l-薄荷醇可使用異亞丙基丙酮24和丁烯酮25為原料，也可使用天然物異松油烯 28為原料。前者方法為，使用過量的異亞丙基丙酮和丁烯酮，經濃堿催化縮合得到胡薄荷烯酮26。陳旭敏等報道以BaO為催化劑，通過異亞丙基丙酮與丁烯酮的反應，可得到胡薄荷烯酮[24]。后者方法可以參見前述1.2.2中的d-檸檬烯的氧化反應進展。兩者路線的第二步為胡薄荷烯酮生成（+）-胡薄荷酮27（圖6）。Ohshima等[29]報道以Rh(cod)2OTf- DTBM-SEGPHOS為催化劑，不對稱催化還原胡薄荷烯酮，（+）-胡薄荷酮的收率為85.2%，ee值為98%，底物與催化劑比值為50000∶1。而后用[RuCl2(PPh3)2(propanediamine)]還原（+）-胡薄荷酮，得到（-）-胡薄荷醇，收率為 98%，底物與催化劑比值為19900∶1。最后用[Ru(OCOPh)2(dppe)]還原（-）-胡薄荷醇得到l-薄荷醇，收率為 95%。Moglie等[30]報道以四氫呋喃為溶劑，在室溫下，用FeCl2·4H2O、鋰和 4,4’-di-tert-butylbiphenyl 組合催化還原右旋胡薄荷酮，一步反應生成l-薄荷醇，收率為75%。以異亞丙基丙酮和丁烯酮為原料合成l-薄荷醇，充分地利用了化工原料，符合當前化工發展的趨勢，經濟潛力巨大。

4 經百里酚合成l-薄荷醇

4.1 以工業品間甲苯酚為原料

間甲苯酚 29主要來源于煤焦油、頁巖焦油、木焦油和石油裂解焦油。此路線（圖 7）由德之馨公司開發，是以間甲苯酚為原料，在路易斯酸催化條件下，與丙烯反應生成百里酚30，再經加氫還原，得到含 8種手性異構體的薄荷醇混合物31。通過精餾分離得到d,l-薄荷醇后，經酯化，重結晶，分離得到d,l-薄荷醇酯，再經分離還原得到l-薄荷醇[24]。

圖7 經百里酚合成l-薄荷醇

該路線中各步反應也有新的進展。Amandi等[31]報道以γ-Al2O3為催化劑，通過29與異丙醇的反應生成百里酚，百里酚的收率為72%。Shanmugapriya等[32]報道在 300℃條件下，使用中孔分子篩Al-MCM-41（Si/Al = 55和 104）作催化劑，通過29與乙酸異丙酯的反應生成百里酚，29的轉化率為80.9%，其中百里酚的選擇性為83.7%。Ravi等[33]報道使用β-環糊精和銠/氧化鋁催化百里酚加氫還原，d,l-薄荷醇的選擇性為81.7%。

4.2 以α-蒎烯為原料經間甲苯酚合成

松節油中α-蒎烯的含量通常為60%～90%。該路線第一步為，通過α-蒎烯的氧化反應生成馬鞭烯酮33。Allal等[34]以CuCl2為催化劑，反應溫度為80℃，在通氧氣的條件下，使用叔丁基過氧化氫，氧化α-蒎烯生成馬鞭烯酮，收率為 78%。此步的氧化方法見本文前述 1.2.2中d-檸檬烯的氧化進展。第二步，馬鞭烯酮的熱異構。張衛民[35]報道使用3?微球，在270 ℃條件下裂解馬鞭烯酮，百里酚的收率為65.3%（圖7）。后續步驟同本文4.1節。

5 其 它

也可由α-水芹烯34（圖8）氧化為烯酮35，再還原為薄荷醇異構體，但目前還沒有完整路線的報道。

圖8 α-水芹烯經氧化與還原反應合成l-薄荷醇

6 展 望

我國植物資源豐富，種植有大量的松樹、柑桔樹、檸檬樹和橙樹，因而蒎烯和檸檬烯每年的產量都非常大。設計開發利用這些可再生資源生產精細化學品是當前化學工業發展的重要方向，環境和經濟意義重大。蒎烯和檸檬烯與薄荷醇的結構有相似的結構單元，開發以蒎烯和檸檬烯為原料合成l-薄荷醇的路線具有非常好的理論和現實意義。

由于l-薄荷醇有3個手性中心，l-薄荷醇的合成可能會涉及到手性中心的轉化，也將更多的涉及到手性技術和酶催化分離技術。目前大部分的手性催化劑還過于昂貴，因而開發出高效、價廉的手性催化劑也將是今后的研究重點。

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Progress in synthesis ofl-menthol

ZHENG Changge1，LIU Xuanye1，YU Xiaowei2，XU Yan2
（1School of Chemical and Materials Engineering，Jiangnan University，Wuxi 214000，Jiangsu，China；2School of Biotechnology，Jiangnan University，Wuxi 214122，Jiangsu，China）

The properties，applications and recent market demand ofl-menthol are reviewed. Recent advances of four synthetic routes ofl-menthol are presented. These routes start from citronellal，l-menthone，pulegone and thymol respectively. The one from citronella or thymol is already industrialized.l-menthol synthesis usually starts from inexpensive natural products. The one from thymol has the least step number，but suffers from more isomers and lower yield ofl-menthol.Synthesis ofl-menthol from cheap and renewable turpentine shows the potential in industrial application.

l-menthol；synthesis；pinene；turpentine

TQ 65

A

1000–6613（2011）10–2276–06

2010-11-24；修改稿日期2011-06-16。

國家高科技發展計劃（2008AA10Z304）。

及聯系人：鄭昌戈，男，博士，副教授。E-mail cgzheng@jiangnan.edu.cn。