纖溶酶序貫蚓激酶聯合阿司匹林預防腦梗死復發的臨床療效觀察

山東中醫藥大學第二附屬醫院（250001）周霞 王興臣 莊慧魁

腦梗死具有很高的復發率。據國內多家研究單位統計，其復發率兩年內為15%～30%，5年內高達20%～47.7%[1][2]。梗死復發者預后很差，多遺留嚴重的功能缺損甚至導致死亡。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南（2010版）》已發布，其中，阿司匹林被認為有著確切療效。盡管如此，規則服藥的患者中仍有相當比例卒中復發，缺血性卒中二級預防任務艱巨。

纖維蛋白原作為人體血漿內含量最高的凝血因子，對血液凝固和血小板聚集均起重要作用。溶解血栓、降低纖維蛋白原以及抗凝和抗血小板治療成為治療急性腦梗死主要的臨床手段，尤其是NINDS rt—PA[3]和STAT[4]臨床試驗為急性期溶栓和降低纖維蛋白原治療提供了科學依據。JAMA雜志發表一項關于血漿纖維蛋白原（Fg）與心腦血管病關系的最大規模薈萃分析（研究納入154211例受試者）顯示，健康成年人的血漿Fg水平與冠心病、卒中、其他血管疾病死亡和非血管疾病死亡有中等強度的關聯，血漿Fg水平每升高1g/L，所有這些事件的風險增加1倍[5]。在卒中二級預防指南推薦中，雖然并未推薦降纖治療，但是已有不少醫家作了有益的嘗試[6]。

缺血性卒中屬于祖國醫學“中風”、“偏枯”等范疇，血行不暢，瘀血阻滯腦絡，是其復發的重要原因，活血化瘀也是臨床重要的治療原則。地龍（蚯蚓）具有熄風通絡的功效，作為中醫用治中風病的常用藥物貫穿中風各期。筆者選用地龍提取物——蚓激酶作為研究藥物，對73例腦梗死患者進行了為期12個月的治療和觀察，研究纖溶酶序貫蚓激酶聯合阿司匹林預防腦梗死復發的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 山東中醫藥大學第二附屬醫院2008年11月～2009年10月神經內科收治并門診隨訪的腦梗死患者：年齡40～80歲，高血壓或動脈硬化性腦梗死患者。急性期臨床表現為頸內動脈系統卒中綜合征，意識清楚或輕度嗜睡，發病時間72小時內。均符合第四屆全國腦血管病學術會議通過的診斷標準[7]，并經CT或MRI證實。共入選病例73例，隨機分為纖溶酶（賽百）序貫小劑量阿司匹林治療組35例和纖溶酶（賽百）序貫小劑量阿司匹林聯合蚓激酶治療組38例。對照組：男性20例，女性15例，平均年齡63.6±6.2歲；治療組：男性24例，女性14例，平均年齡63.2±5.7歲。兩組資料在年齡、性別、病情等方面無顯著性差異，具有可比性。

1.1.2 排除標準 ①年齡大于80歲；②顱內出血性疾病或大面積腦梗死、腦栓塞；③血壓高于180/100mmHg，經治療持續不下降者；④血小板計數低于1.0×109/L，有出血或出血傾向者或消化道潰瘍活動期；⑤嚴重過敏體質、心肺功能不全，肝腎功能損害，惡性腫瘤者。⑥其他一般溶栓和降纖治療禁忌癥。⑦妊娠。

1.1.3 復發標準 出現新的神經功能缺損癥狀和體征；首發的癥狀和體征加重；上述情況經頭顱CT或MRI證實有新的病灶。

1.2 治療方法 對照組在常規治療基礎上加用纖溶酶（賽百）200u，每次加入生理鹽水250ml靜滴，1h滴完，持續應用7天。同時口服腸溶阿司匹林75mg，睡前頓服。治療組在纖溶酶靜脈點滴達療程后第二天加服蚓激酶腸溶膠囊(中科院北京百奧藥業有限責任公司生產)60萬，tid，飯前30分鐘po，其余治療同對照組。

1.3 觀察指標 ①治療前常規查血、尿、大便常規及肝、腎功能，并且在各觀察點監測血漿纖維蛋白原含量；②依據全國第四屆腦血管病學術會議通過的標準，治療前及各觀察點對患者進行神經功能缺損評分，并按以上標準作臨床療效評價；③記錄隨訪期間缺血性卒中的復發率、病死率及藥物不良反應。

2 統計方法

隨機分組及統計由山東中醫藥大學預防醫學教研室專業統計人員應用統計軟件包SPSS17.5進行統計。計數資料用卡方檢驗，計量資料用方差分析或兩組間t檢驗。

3 結果

3.1 血纖維蛋白原水平 見附圖1、附表1。與治療前比較，無論治療組還是對照組，在纖溶酶治療期間，患者血漿纖維蛋白原水平明顯下降。停用纖溶酶，治療組序貫口服蚓激酶后，自第14天到第360天纖維蛋白原均維持在一個正常偏低水平，與治療前相比均有統計學顯著性意義（P<0.05或P<0.01）。對照組在停用纖溶酶后，其血漿纖維蛋白原水平呈現一個逐漸升高趨勢，在患病后21天，纖維蛋白原水平恢復至治療前水平。與治療前相比，已無統計學差異。兩組間比較，自第21天以后，二者纖維蛋白原水平均有統計學顯著性意義（P<0.05或<0.01）。

附圖1 血纖維蛋白原水平變化曲線圖

附表1 兩組患者血纖維蛋白原水平比較

3.2 神經功能缺損評分 見附圖2、附表2。對照組神經功能缺損評分治療前后相比：至第14天，出現顯著性差異（P<0.05），其后神經功能進一步改善；治療組治療前后相比，到第14天就出現極顯著性差異（P<0.01），并維持到觀察期結束。組間比較：在患病后第21天至60天，治療組與對照組相比，神經功能缺損評分改善具有顯著性差異。60天后治療組神經功能缺損評分較對照組下降更明顯，二者的差異性更明顯（P<0.01）。從變化曲線圖看，神經功能缺損評分自第14天起出現差異，且隨著時間的延伸，二者間的差異性更趨顯著。

附圖2 神經功能缺損評分變化曲線圖

附表2 兩組患者神經功能改善比較

3.3 缺血性卒中的復發率及病死率 73例患者中共有6例復發，其中對照組4例，復發率為11.43%；治療組2例，復發率為5.26%。兩組比較有顯著性差異（P<0.05）。對照組死亡病例1例，為卒中并發肺部感染、全身衰竭去世，與治療方案無直接因果關系。

3.4 不良反應 兩組均無嚴重肝腎功能損害病例，無腦出血或消化道潰瘍病例。對照組2例（5.71%）、治療組3例（7.89%）出現胃腸不適，均為有慢性胃炎基礎疾病患者，經對癥治療癥狀消失。

4 討論

目前，阿司匹林作為缺血性腦卒中二級預防的有效藥物已被公認，屬于一級推薦用藥。臨床上，阿司匹林預防治療的患者仍存在相當比例的復發。國外有研究表明：服用阿司匹林的患者兩年后心腦血管缺血性事件再發的可能性為8%～18%。此項研究顯示，對照組仍有11.43%的復發率。阿司匹林預防復發失敗除與高血壓、糖尿病、阿司匹林抵抗等因素有關外，尚與血纖維蛋白原含量升高密切相關[8][9]。

纖維蛋白原(Fg)即凝血因子I，主要是由肝細胞和巨噬細胞合成和分泌的一種多亞基糖蛋白，半衰期為3d～4d，其中80%存在于血漿中。正常血漿中Fg的含量為2～4 g／L，占血漿總蛋白的2%～3%，其分子組成不均一，相對分子量平均為340 kD。Fg在凝血、血小板聚集、纖溶調節、動脈硬化的發生發展等諸多方面起著重要作用。一種觀點認為，Fg是As的始發因素，在血管壁的沉淀早于LDL-C[10]。Fg通過改變血管內皮的通透性，增加低密度脂蛋白在內皮下聚集并氧化修飾成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)。沉積于血管內膜基質內的Fg和ox-LDL進一步刺激血管平滑肌細胞增殖并向內膜遷徙，最終導致AS斑塊和血栓形成，這可能是纖維蛋白原導致患者腦梗死發病率增高的內在機制之一。《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010版）》對降纖治療有嚴格適應征限制，以防范出血風險。在二級預防中，降纖治療尤其是對纖維蛋白原水平尚在正常范圍內的患者未推薦。

百奧蚓激酶是中國科學院首創的“口服降纖”藥物，是從多代雜交的紅赤子愛勝蚓體內通過生物工程技術提取出的一組復合酶，富含纖維蛋白溶解酶和纖溶酶原激活劑，具有直接降解纖維蛋白原、激活纖溶酶原、增強內源性纖溶系統活力等作用；并通過降低血漿纖維蛋白原含量、抑制血管性假血友病因子（vWF）而降低血小板聚集率等多重藥理作用。能明顯降解纖維蛋白原，改善血小板聚積率，降低血液黏度，具有多靶點起效、藥效緩和、作用平緩的特點。

筆者對38名腦梗死患者在遵循治療指南的基礎上進行了序貫小劑量降纖治療。結果顯示：在嚴格掌握適應癥的前提下，序貫小劑量降纖治療對加速患者肢體功能恢復，減輕致殘程度及防止復發方面有顯著療效，且不增加出血風險。

在腦卒中二級預防過程中，常規劑量蚓激酶口服能維持血漿纖維蛋白原正常偏低水平，配合小劑量阿司匹林治療時胃腸道不適反應略有增加，經口服藥物對癥治療或改變服藥方式可減輕相關癥狀。可能與蚓激酶要求患者空腹服用，對老年及存在有慢性胃炎基礎疾病患者消化道刺激作用相對明顯相關。提示老年及有慢性胃炎等消化道慢性疾病患者須注意胃腸道不適反應，口服相關藥物或改變服藥方式可減輕相關癥狀。臨床觀察中未見到明顯肝腎損害，說明本藥長期服用安全性好。

對腦梗死患者，在遵循治療指南的基礎上進行了序貫小劑量降纖治療，有利于減輕患者癥狀，加速肢體功能恢復，降低復發的風險，但本研究樣本量小，如何安全有效降纖仍需要更多的臨床證據，同時必須嚴格把握適應癥，防范出血風險。