survivin和PTEN在非小細胞肺癌中的表達及其意義

姚文健 白 玉 趙國昌 王永連 王忠民

（1 河南省新鄉醫學院第一附屬醫院胸外科，河南 衛輝 453100；2 河南省新鄉醫學院病理教研室，河南 衛輝 453003）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌發病率的75%～85%，且發病率逐年升高，對人民群眾的健康造成了極大的危害。與其他腫瘤一樣，NSCLC是一個多基因參與、多階段發展、逐漸累加的過程。其瘤體的生長和轉移依賴腫瘤血管的生成。survivin是迄今發現的功能最強的凋亡抑制蛋白，在正常分化組織中幾乎不表達，而在人類各腫瘤組織中特異性表達。survivin不僅具有抗細胞凋亡的作用，而且具有很強的促血管形成作用[1]。PTEN基因（第10號染色體丟失的磷酸酶基因）是具有雙特異性磷酸酶活性的抑癌基因，該基因突變或染色體物質缺失與惡性腫瘤的發生發展有著緊密的聯系[2]。本研究通過對survivin和PTEN在非小細胞肺癌中表達的研究，結合臨床病理特征，探討survivin和PTEN的臨床意義及相關性。

1 材料與方法

1.1 材料

選取新鄉醫學院第一附屬醫院胸外科2007年5月至2010年5月收治的原發性非小細胞肺癌病例120例，其中鱗狀細胞癌91例，腺癌29例。男54例，女66例，年齡39～78歲，平均51歲。所有患者術前均未接受放療和化療，臨床資料完整。

1.2 方法

所有手術切除標本均經10%甲醛固定，石蠟包埋后4μm連續切片，每例均行HE染色和SP法免疫組織化學染色，光鏡觀察。用已知陽性非小細胞肺癌切片作陽性對照。用0.05%PBS液代替一抗作陰性對照。所用survivin多克隆抗體、PTEN單克隆抗體，染色試劑盒均購自福州邁新公司，按說明書進行操作。

1.3 結果判斷

sruvivin以細胞質或細胞核呈棕黃色顆粒為陽性，陽性細胞數≥10%計為陽性，＜10%計為陰性；PTEN以細胞質呈棕黃色顆粒為陽性，細胞內無著色或陽性細胞＜25%為陰性，25%以上細胞著色為陽性。

1.4 統計學分析

應用SPSS13.0統計軟件進行分析。用χ2檢驗進行顯著性檢驗，用Spearman等級相關進行相關性分析。

2 結 果

2.1 survivin、PTEN表達與非小細胞肺癌分期、組織分化程度及淋巴結轉移的關系

survivin、PTEN在各級及各期腫瘤中表達的陽性例數及陽性率分別見表1。從表1中可見，隨著腫瘤惡性程度的增高、轉移范圍的擴大，survivin的陽性率逐漸增加，而PTEN的陽性率則逐漸減少，二者呈負相關。

表1 survivin、PTEN表達與非小細胞肺癌臨床病理特征的關系

2.2 survivin與PTEN在非小細胞肺癌中的相關性分析

survivin、PTEN兩者經相關性檢驗得出：Spearman相關系數r=-0.235，P＜0.01，即survivin、PTEN之間存在負相關關系（表2）。

表2 survivin、PTEN在非小細胞肺癌中的表達

3 討 論

3.1 各指標的臨床病理聯系

腫瘤細胞在生長過程中，不僅增殖和分化異常，同時，凋亡也表現異常。細胞的凋亡抑制與惡性腫瘤的發生發展密切相關。survivin是凋亡蛋白抑制因子（inhibitor of apoptosis protein，IPA）家族成員，而且是到目前為止最強大的一員，其基因定位于人染色體17q25，與腫瘤的早期發生、淋巴結轉移及預后的關系密切[3]。survivin強大的抗細胞凋亡作用和促有絲分裂作用機制可能為：①抑制細胞凋亡，對抗G/M期凋亡的誘導，使得腫瘤細胞異常增殖。②直接或間接作用于caspase，主要抑制caspase-3、caspase-7的活性，阻斷細胞的凋亡過程。③可作為血管形成中生長因子誘導的保護性基因參與血管的形成過程[4]。

本實驗結果顯示，survivin基因在正常肺組織中無表達。在NSCLC組織中survivin陽性率表達隨淋巴結轉移、組織分化惡性程度的升高，TNM分期的增加，其陽性率呈顯著升高。這說明，survivin基因在腫瘤的發生、發展中發揮了細胞周期正性調節因子的作用，促進了腫瘤的生長。

隨著醫學的進步，越來越多的抑癌基因得以發現。PTEN是迄今發現的第1個具有特異性磷酸酶活性的抑癌基因，能夠促進細胞的生長，抑制細胞的不正常分裂和增殖，阻止凋亡進行。被稱為是“后p53時代的突變最多的腫瘤抑制基因”[5]。PTEN基因位于人染色體的10q23區，與多種家族性腫瘤綜合征有關，它在許多惡性腫瘤中有頻繁變異，而且對腫瘤發展有不可低估的作用。

本研究發現，PTEN基因的表達率與腫瘤分化程度呈正相關，分化較好的區域表達較強。其陽性表達與腫瘤的惡性程度、轉移潛能呈負相關，惡性程度越高，有淋巴結轉移，表達越差。由此可見，PTEN基因的失活與NSCLC的惡性生物學行為密切相關。

3.2 survivin與PTEN的相關性分析

有文獻報道[6]，survivin與PTEN均參與細胞周期調控和細胞凋亡，二者作用環節一致，但生物學效應相反，當組織發生惡變時PTEN表達下降或缺失，survivin的表達上調，進而抑制血管內皮細胞和腫瘤細胞的凋亡，促進腫瘤細胞的增殖以及腫瘤血管的生長。本組資料顯示，NSCLC組織中PTEN蛋白下調、survivin表達增強，二者呈顯著負相關，與文獻報道一致。

綜上所述，survivin、PTEN與NSCLC的發生和臨床進展關系密切，檢測其表達對預測該腫瘤的生物學行為和預后的判斷具有重要意義。

[1]Span PN,Tjan-Heijnen VC,Manders P,et a1.High survivin predicts a poor response to endocrine therapy,but a good response to chemotherapy in advanced breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2006,98(2)：223-230.

[2]Dahia PL,PTEN A.Unique Tumor Suppressor Gene[J].Endocr Relate Cancer,2000,7(1)：115-129.

[3]Sun YS,Ye ZY,Zhao ZS,et a1.Expression of vascular endothelial growth factor C and survivin in gastric carcinoma and their clinical implications[J].Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi,2006,9(3)：264-267.

[4]梁,耿明,李云峰等.胃癌組織中PTEN與Survivin基因表達及臨床意義[J].山東醫藥,2010,50(7)：72-73.

[5]Riccardo R,Nicola M,Federica C,et a1.Role of PTEN in gastrointestinal stromal tumor progression[J].Arch Pathol Lab Med,2004,128(4)：421-425.

[6]蔣暉,汪曉慶,張端蓮等.PTEN與Survivin在人皮膚血管瘤組織中的表達及意義[J].華中科技大學學報(醫學版),2009,38(5)：602-607.