痰熱清注射液的不良反應(yīng)分析

韋炳華，陳 清

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，廣東廣州 510030）

痰熱清注射液（以下簡稱痰熱清）主要由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹五味中藥提取精制而成的一種中成藥注射劑。具有清熱解毒，化痰解痙的功效，臨床主要用于發(fā)熱、咳嗽、咳痰不暢、口渴、舌紅、苔黃等的風(fēng)溫肺熱，病屬痰熱阻肺型的急性支氣管炎、急性肺炎（早期），實(shí)驗(yàn)研究亦證明其對呼吸道致病菌、肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、嗜血流感桿菌等有一定抑制作用[1]。痰熱清的療效顯著，毒副作用低，因此受到廣泛醫(yī)師的認(rèn)可，應(yīng)用日漸廣泛，但其不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道也隨之增加，輕者頭昏、惡心，重者出現(xiàn)過敏性休克，甚至死亡。因此，有必要對其不良反應(yīng)進(jìn)行匯總分析，以期引起臨床醫(yī)務(wù)工作者的警惕而更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

以“痰熱清”為題名或關(guān)鍵詞查找中國醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文數(shù)據(jù)庫（http://www.chkd.cnki.net/），時(shí)限為 2000～2010年的文獻(xiàn)，篩選臨床不良反應(yīng)報(bào)告后評估，共納入國內(nèi)公開發(fā)行有關(guān)痰熱清注射液不良反應(yīng)的原文23篇38例。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例加以分析，對其性別、年齡、原患疾病、給藥方法、合理用藥，以及不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、臨床表現(xiàn)及預(yù)后，藥物致變態(tài)反應(yīng)史等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別年齡分布

38例患者中，性別年齡分布統(tǒng)計(jì)分析如下：男22例（57.9%），女16例（42.1%），性別比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然男性比例略高于女性，但筆者認(rèn)為這應(yīng)為由于樣本量不夠大而導(dǎo)致的偏差。患者年齡分布8個(gè)月～71歲，其中，＜20歲者 15例（39.5%），20～29歲者 12例（31.6%），30～49歲者6例 （15.8%），50～59歲者 4例 （10.5%），60歲以上 1例（2.5%），各年齡段均可出現(xiàn)不良反應(yīng)，值得注意的是＜20歲患者中嬰幼兒9例。筆者認(rèn)為這可能與嬰幼兒免疫系統(tǒng)不健全而易患感冒發(fā)燒導(dǎo)致用藥的機(jī)會增多有關(guān)。

2.2 原患疾病

發(fā)生不良反應(yīng)的38例患者中，原患疾病包括上呼吸道感染 30例（78.9%），急性肺炎5例（13.2%），急性氣管-支氣管炎3例（7.9%）。與痰熱清說明書提及的清熱解毒、化痰主要功效及適應(yīng)證相吻合，以上呼吸道感染最多，急性肺炎次之，臨床用藥頻率高者，其發(fā)生藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction,ADR）的可能性亦較大。

2.3 劑量與用法

38例患者不良反應(yīng)報(bào)道均為靜脈滴注，一次10～20 ml，每日l～2次，用法用量符合藥品說明書規(guī)定，劑量與不良反應(yīng)的發(fā)生率無相關(guān)性，但筆者認(rèn)為在劑量選擇時(shí)，仍以小劑量為好，嬰幼兒必須酌情減量使用。

2.4 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥者共報(bào)道4例（10.5%），分別為：合用頭孢哌酮鈉致過敏反應(yīng)2例；合用頭孢替安致過敏性休克1例；合用鹽酸左氧氟沙星（商品名：左克）出現(xiàn)黃色混懸物1例。因中藥注射劑有效成分復(fù)雜多變，在提取、精制過程中，某些鞣質(zhì)、多糖、多肽或蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)，會以膠態(tài)形式存在于藥液中，一旦配伍引起的pH變化即會析出，形成不溶性微粒，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率增高，嚴(yán)重時(shí)可致過敏性休克甚至死亡[2]。因此臨床上使用中成藥注射劑時(shí)，須避免與其他藥物混合使用，以減少因配伍禁忌而出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.5 ADR發(fā)生的時(shí)間

ADR發(fā)生在用藥后10 min內(nèi)者24例（63.2%），發(fā)生在10～30 min者8例（21.1%），發(fā)生在31～60 min者 3例（7.9%），在60 min以上發(fā)生者2例（5.3%），時(shí)間不詳者1例。痰熱清不良反應(yīng)的發(fā)生以開始用藥至給藥后20 min內(nèi)居多，合計(jì)超過80%，提示痰熱清的ADR以即發(fā)型和速發(fā)型為主。筆者建議，臨床應(yīng)用痰熱清時(shí)，將開始用藥至給藥后20 min作為不良反應(yīng)的重點(diǎn)監(jiān)測時(shí)間段，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，預(yù)備好搶救措施。

2.6 ADR類型及臨床表現(xiàn)

ADR預(yù)后不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多樣，涉及多種系統(tǒng)損害，程度輕重不一。見表1。

表1 ADR類型和主要臨床表現(xiàn)（例）Tab.1 Types and major clinical manifestations of ADR （case）

在ADR病例中，12例（31.6%）停藥后緩解恢復(fù)，26例（68.4%）經(jīng)對癥治療后恢復(fù)，無死亡病例報(bào)道。在眾多的中藥及其制劑的不良反應(yīng)中，過敏反應(yīng)占相當(dāng)大的比例，為80%～90%，其中以過敏性休克對機(jī)體危害最大。由表1可知，痰熱清的ADR以過敏反應(yīng)為主，與文獻(xiàn)報(bào)道的其他中藥制劑ADR發(fā)生規(guī)律一致[3]。發(fā)生癥狀較重的過敏反應(yīng)時(shí)，治療的主要措施為立即停止輸液，予以吸氧，給予地塞米松、異丙嗪（非那更）等藥物對癥處理，發(fā)生過敏性休克時(shí)可加用腎上腺素，絕大部分患者預(yù)后良好。

2.7 藥物致變態(tài)反應(yīng)史

所收集病例中，有既往過敏史者4例，無過敏史者2例，藥物致變態(tài)反應(yīng)史不詳者23例。若用藥前臨床工作人員能詢問患者用藥史及藥物變態(tài)反應(yīng)史，4例患者或可避免因應(yīng)用本品而再次誘發(fā)不必要的損害。痰熱清所引起的不良反應(yīng)中，較常見且較嚴(yán)重的是過敏性休克。過敏性休克對人體危害大，如不及時(shí)搶救，可危及生命，因此用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問既往過敏史，對過敏體質(zhì)患者或特殊患者重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，嚴(yán)格掌握用藥指征。

3 討論

根據(jù)對文獻(xiàn)[3-8]報(bào)道的痰熱清不良反應(yīng)的資料統(tǒng)計(jì)分析后可知，其ADR發(fā)生可能與個(gè)體差異、藥物因素和合并用藥等幾個(gè)方面有關(guān)：年齡、病理、生理狀態(tài)不同，藥物在體內(nèi)的動力學(xué)行為方式亦有所不同。一般而言，老年人、嬰幼兒、體弱者、過敏體質(zhì)患者，往往ADR的發(fā)生率較高，損害更大，必須引起臨床醫(yī)務(wù)工作者的警惕。此外，中藥有效成分復(fù)雜多變，不易純化，在炮制、儲存、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)當(dāng)中，容易因理化性質(zhì)的變化而使中藥注射劑中出現(xiàn)不溶性微粒，進(jìn)入人體后造成局部血管栓塞、供血障礙、組織缺氧壞死，以及過敏、熱原反應(yīng)等不良反應(yīng)[9]。尤其是在聯(lián)合用藥的情況下，易于導(dǎo)致理化性質(zhì)相沖而導(dǎo)致配伍禁忌幾率增高。雖然目前文獻(xiàn)報(bào)道的聯(lián)合用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)例數(shù)不多，但還是建議盡量避免合并用藥，尤其是將中藥注射劑與其他藥物置于同一溶媒中[5]。

痰熱清注射液是一種已被廣泛認(rèn)可的安全、有效、低毒的中藥注射劑。主要由黃芩、雄膽粉、山羊角、金銀花、連翹等中藥精制而成，具有清熱、解毒、化痰之功效[1]。從本文所收集的病例報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析，認(rèn)為由痰熱清引起的瘙癢、皮疹、過敏性休克、高熱等不良反應(yīng)均屬于過敏反應(yīng)。從痰熱清的組方中看，黃芩中的黃芩苷、熊膽粉中的熊總膽酸、山羊角中的水解物、金銀花中的綠原酸、連翹中的連翹苷等都可能是誘發(fā)過敏反應(yīng)的過敏原，特別是綠原酸和山羊角水解物屬于已知的高致敏物質(zhì)。因此，筆者認(rèn)為，臨床用藥除了嚴(yán)格掌握痰熱清的適應(yīng)證、禁忌證和用藥注意事項(xiàng)之外，還應(yīng)遵守中醫(yī)藥的“辨證施治”的治療原則；注意詢問患者的藥物變態(tài)反應(yīng)史，對過敏體質(zhì)者或高危因素者應(yīng)禁用或慎用；同時(shí)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是不可與其他注射劑共用溶媒；在用藥過程中須密切注意觀察窗口期，做好應(yīng)對嚴(yán)重不良反應(yīng)的準(zhǔn)備措施。

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