不同年齡段嬰幼兒抗生素性腹瀉與乳糖不耐受的相關性研究

彭海珍，任立紅

人類飲奶習慣已有數千年的歷史，但乳糖直至1619年才被意大利人法勃里楔第一次發現。1694年才由泰司其命名，而直到1963年人們才首次正式報道乳糖可能引起代謝障礙而成為人類的流行病［1］。乳糖不耐受與人類尤其是嬰兒期的營養和健康密切相關，影響著全世界近1/3～1/2的人口 (尤其是亞洲和非洲人)對乳制品的利用［2］。造成兒童缺鈣，患軟骨病，體質量低下，身體、智力發育遲緩。因此研究乳糖不耐受的發生機制、分型、診斷已成為目前全人類關注的問題。小兒腹瀉病 (diarrhea disease)是一個全球性公共衛生問題，尤以發展中國家最為突出。發展中國家每年有約500萬兒童死于腹瀉［3］。小兒腹瀉病的治療已成為當前兒科消化專業的重點研究課題之一。繼發性乳糖酶缺乏所致繼發性乳糖不耐受是嬰幼兒腹瀉遷延不愈的重要原因［4］。兒童腹瀉病病因復雜，而且年齡越小，其病因病原學越復雜。隨著抗生素的廣泛應用，不合理用藥的情況日益突出，抗生素相關性腹瀉(AAD)日益受到關注。隨著微生態學的發展，對AAD的發生機制的研究越來越深入。然而，國內外關于AAD與乳糖酶關系方面的研究卻極少。本課題著重研究嬰幼兒應用β－內酰胺類抗生素 (青霉素類和頭孢菌素類)后出現腹瀉，尿中乳糖酶的變化及其影響因素，從而探討AAD與乳糖不耐受的相關性，為降低嬰幼兒腹瀉發生率提出新對策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 按照中國腹瀉病診斷標準［5］，隨機選取2010年2—5月于哈醫大二院兒內科住院治療的0～2歲以母乳或含乳糖的乳制品為主食的應用β－內酰胺類抗生素出現腹瀉的患兒80例為研究對象，其中男48例，女32例。原發病均為非腹瀉病或非合并腹瀉 (腸炎或重癥肺炎除外)，應用β－內酰胺類抗生素 (青霉素類和頭孢菌素類，100 mg/kg，2次/d，靜脈滴注)3～7 d后出現腹瀉、腹脹、噯氣等消化道癥狀。

1.2 分組 按年齡分為4組:＜6個月組20例，男13例，女7例;6～個月組20例，男9例，女11例;12～個月組20例，男11例，女9例;18～24個月組20例，男8例，女12例。

1.3 設計調查表 詳細記錄每一位患兒的一般資料 (包括性別、年齡、喂養情況)，基礎疾病，住院應用β－內酰胺類抗生素后出現消化道表現，如腹脹、腸鳴、噯氣、腸痙攣、腹瀉等，及相應的檢查記錄。

1.4 材料 尿液純化裝置，尿半乳糖測試盒及1.0 mmol/L半乳糖標準液均由北京中生金域高科診斷技術有限公司提供。2 ml無菌吸管，5 ml無菌注射器，普通保溫箱 (2～8℃)。

1.5 實驗室檢查 留取患兒排空尿液后吃母乳或飲用含乳糖制品 (10 ml/kg)2 h后的尿液樣本進行尿半乳糖測定。取患兒新鮮糞便 (30 min以內)做便常規、便細菌培養及便輪狀病毒檢測。

1.6 統計學方法 采用SPSS統計軟件進行統計學處理，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 原發病 80例患兒原發病為化膿性扁桃體炎、喉炎、支氣管炎、肺炎 (毛細支氣管炎、新生兒肺炎)呼吸系統疾病48例，腦炎18例，過敏性紫癜14例。

2.2 實驗室檢查結果 80例樣本中便常規示:紅細胞:無或0～1個/HP;白細胞:無或0～1個/HP;脂肪滴:(－)。便一般細菌培養均為陰性。便輪狀病毒檢測陰性77例(96.25%)，陽性3例 (4.75%)(其中2例乳糖不耐受陽性，1例乳糖不耐受陰性)。乳糖不耐受結果陽性44例(55.00%)，陰性36例 (45.00%)。

2.3 不同年齡組乳糖不耐受陽性率比較 不同年齡組乳糖不耐受陽性率比較，差異有統計學意義 (χ2=14.95，P＜0.001，見表1)。

表1 不同年齡組乳糖不耐受陽性率比較Table1 Comparison of SLI positive rate among different age groups

3 討論

人體半乳糖的惟一來源是乳糖，攝入的半乳糖大部分從尿液排出，因此尿半乳糖濃度測定是診斷乳糖酶缺乏和乳糖不耐受最可靠的指標。在飲用母乳或牛奶后測試尿中半乳糖的濃度是西歐、北美和日本等國家目前最常用的一種評價人體乳糖耐受能力的方法，但在國內此方法還很少應用。

乳糖在乳糖酶作用下水解生成葡萄糖和半乳糖，而位于小腸上皮刷狀緣頂膜上Na－葡萄糖載體，作為一種蛋白質能轉運半乳糖。同時位于小腸上皮刷狀緣底膜的葡萄糖載體，不用Na的參與下即可直接轉運半乳糖。半乳糖被運至細胞間液中，然后通過擴散再進入血液而被吸收，然后經尿液排出。本研究所收集的樣本尿液經尿液純化裝置處理后除去干擾物質，尿中半乳糖經尿半乳糖氧化酶作用生成半乳糖己二醛糖和過氧化氫。而過氧化氫能在4氨基安替吡啉的存在下使3，5－2氯－2羥基苯磺酸氧化呈紅色。在一定范圍內其呈色深度與半乳糖濃度成正比。與試劑盒配置的標準參照色進行對比來判斷結果。樣品孔呈色與標準孔呈色一致或較標準孔淺為乳糖不耐受，即乳糖未被水解生成半乳糖，而使尿中半乳糖含量無或少，故該試驗為陽性，反之即為陰性。

在臨床工作中，由于病原學診斷的滯后性和假陰性存在，臨床醫師很難準確把握抗生素的應用指證。普遍存在廣譜抗生素濫用的情況。人們也逐漸認識到抗生素對腸道微生態環境影響較大，長時間應用可抑制腸道內正常菌群，導致腸道菌群失調而引起腹瀉，其中最明顯的便是偽膜性腸炎。目前AAD的發生也日益為人們重視，相關報道也逐漸增多。國外資料顯示，幾乎所有的抗生素均可引起腹瀉。AAD與使用抗生素的種類、聯合用藥數量及療程、住院時間、疾病嚴重程度、采用治療干預措施等危險因素有關［6］。但普遍認為主要是濫用抗生素導致腸道菌群失調所致。

由于β－內酰胺類抗生素有抗菌譜廣、副作用少的特點，是兒科醫生常用的抗生素之一。本研究采用臨床樣本研究，證明β－內酰胺類抗生素可破壞腸道乳糖酶 (主要是乳糖酶活性喪失)，導致繼發性乳糖不耐受，才是嬰幼兒腹瀉的主要原因。

乳糖酶位于小腸黏膜刷狀緣頂膜，最易受損，而乳糖酶活性恢復也較慢。故任何原因導致了小腸黏膜刷狀緣上的乳糖酶的缺失或活性喪失均可使乳糖不能被及時水解而隨腸蠕動進入末端回腸和結腸，結腸中的大量細菌將乳糖發酵產生乳酸、乙酸和氫氣。這些有機酸進一步增加腸腔的滲透壓，從而妨礙了結腸對水的吸收。所以出現腹瀉、腹脹、噯氣等消化道癥狀。當應用β－內酰胺類抗生素時出現腹瀉的原因不應單純只考慮菌群失調，還應想到與乳糖酶缺乏有很大關系。本研究患兒在應用β－內酰胺類抗生素出現腹瀉、腹痛、噯氣等消化道癥狀后，并沒有因此停用該抗生素，仍繼續應用，患兒并沒有出現因為繼續應用該抗生素而消化道癥狀逐漸加重的現象。有報道發現以非乳品為主的年長兒，用藥后很少發生腹瀉。本研究根據年齡段分為4組，乳糖不耐受發生率分別為85.00%、65.00%、40.00%和30.00%，即隨著年齡的增加乳糖不耐受的發生率呈下降趨勢。這也說明β－內酰胺類抗生素造成腹瀉的原因不單純為菌群失調。

目前輪狀病毒性腸炎又稱秋季腹瀉，輪狀病毒現已證實為嬰幼兒秋季腹瀉病的主要病原，其潛伏期3 d，發病年齡可小至新生兒，以6個月～1歲年齡組發病率最高，占62.0%，3歲以后較少見［7］。本研究在出現腹瀉時取糞便樣本做輪狀病毒檢測，結果回報77例 (占96.25%)陰性，僅3例 (占4.25%)陽性，輪狀病毒性腸炎不是該腹瀉的主要原因。

研究證明β－內酰胺類抗生素可破壞腸道乳糖酶活性，致繼發性乳糖不耐受，臨床上一旦出現腹瀉、腹脹、腹痛、噯氣、腸鳴等消化道癥狀，應考慮是否為抗生素繼發乳糖不耐受所致。用藥期間嬰幼兒出現腹瀉首先應測定是否為藥物繼發乳糖不耐受所致。尿半乳糖測定試劑盒國外早已開展使用，在我國剛剛開始使用，操作簡單，適于在基層醫院推廣使用。

1 顧佳升，夏靜.乳糖及其代謝障礙 ［J］.乳業科學與技術，2003，102(1):17－23.

2 Pelletier X，Laure BS，Donazzolo Y.Hydrogen excretion upon ingestion of dairy products in lactose－intolerant male subjects:importance of the live flora［J］.Eur J Clin Nutr，2001，55(6):509－512.

3 方鶴松.小兒腹瀉病治療中的關鍵問題［J］.使用兒科臨床雜志，2005，20(3):193－195.

4 金漢珍.嬰兒乳糖不耐受癥 ［J］.中國實用兒科雜志，2000，15(5):311－312.

5 中華人民共和國衛生部.醫院感染診斷標準 (試行)［S］.北京:中華人民共和國衛生部，2001:10－12.

6 Singh NN，Sprague BM，Patel KM.Risk assessment and stan－dardized nosocomial infection rate in critically ill children ［J］.Cntmed，2000，28(6):2069－2075.

7 潘同國，趙小云.輪狀病毒性腸炎糞便乳糖檢測及干預［J］.華中醫學雜志，2003，27(1):45－46.