他克莫司和雷帕霉素對肝癌肝移植患者肝癌復發(fā)的影響

陳國勇 孫建軍 李彩麗 陳建斌 湯高楓 謝占濤 趙會博 季節(jié) 蔣進發(fā)

肝癌肝移植術(shù)后肝癌復發(fā)是嚴重影響肝移植患者生存時間和生存質(zhì)量的因素之一。本研肝究采用癌肝移植患者在術(shù)后早期采用他克莫司+嗎替麥考酚酯鈉+醋酸潑尼松(Tac+MMF+Pred)方案，4周后半數(shù)患者他克莫司改用雷帕霉素，為肝癌肝移植患者術(shù)后尋找更有效的免疫抑制方案以及降低腫瘤復發(fā)率提供實驗依據(jù)，具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年8月至2010年8月在鄭州人民醫(yī)院和上海長征醫(yī)院肝膽外科行肝移植的肝癌患者，挑選符合Milan標準肝癌肝移植患者40例，年齡27～62歲，男29例，女11例，按隨機數(shù)法分為Rapa組和Tac組，每組20例。

1.2 方法

1.2.1 免疫抑制方案 Rapa組:術(shù)后4周內(nèi)采用Tac+MMF+Pred方案，4周后改用Rapa+MMF+Pred方案;Tac組一直采用Tac+MMF+Pred方案。其中，他克莫司血藥濃度術(shù)后1～3個月維持在8～10 ng/ml，3～6個月維持在6～8 ng/ml，6個月以上5～6 ng/ml;雷帕霉素血藥濃度維持在5～10 ng/ml;嗎替麥考酚酯鈉500 mg，口服，2次/d服用6個月;甲強龍500 mg術(shù)中，術(shù)后第1，2天靜脈滴注，術(shù)后第3天改為240 mg靜脈滴注，以后減量40 mg/d，7～8 d后改為醋酸潑尼松5 mg口服，1個月后撤藥。

1.2.2 術(shù)后觀察和實驗室檢查:

1.2.2.1 每位患者于術(shù)后6～12個月間均進行一次肝臟活檢，判斷有無排斥反應;

1.2.2.2 第2～12月間每月行移植肝彩超及抽取外周血監(jiān)測甲胎蛋白。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，數(shù)據(jù)組間比較用重復測量的方差分析法;Kaplan-Meier法計算累積和無瘤生存率，Log-rank檢驗和Cox回歸模型分別進行預后單、多因素分析。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 移植肝活檢兩組均提示為輕度或無排斥反應。

2.2 腫瘤一年復發(fā)率

表1 兩組患者腫瘤1年復發(fā)情況(例，%)

3 討論

目前，臨床上常用的一線免疫抑制劑以CsA、Tac以及糖皮質(zhì)激素最為廣泛，雷帕霉素是現(xiàn)有的惟一可以替代鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的藥物，且具有相對較低腎毒性。這使其可能越來越多的應用于器官移植患者的長期免疫抑制治療之中[1]。

本研究移植肝穿刺活檢證實雷帕霉素組排斥反應較他克莫司組并未增加，而在肝癌肝移植腫瘤復發(fā)率中他克莫司組有8例復發(fā)，明顯高于雷帕霉素組的僅2例復發(fā)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，顯示在肝癌肝移植中應用雷帕霉素作為免疫抑制方案較他克莫司不可忽視的優(yōu)越性。雷帕霉素與他克莫司雖然有相似的分子結(jié)構(gòu)，但是作用機制與鈣神經(jīng)素抑制劑不同。雷帕霉素可抑制IL-2受體后信號傳遞，對其他非免疫細胞也有抑制作用。兩組中術(shù)后早期的排斥反應均輕微，且在肝移植中早期的排斥反應對移植物和患者的長期存活沒有影響。在肝癌的復發(fā)方面，雷帕霉素對于腫瘤的抑制作用在于肝癌屬于實體腫瘤，而實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，雷帕霉素可抑制腫瘤血管生成可作為控制腫瘤的重要手段，這也是因為術(shù)后四周才改為雷帕霉素的原因(因其對刀口生長不利)。

本研究通過雷帕霉素和他克莫司的應用對于肝癌肝移植患者的免疫耐受及腫瘤復發(fā)的影響，其結(jié)果表明雷帕霉素在肝癌肝移植中排斥反應較他克莫司并未增加，甚至有更好的免疫耐受結(jié)果，而其對腫瘤復發(fā)的抑制作用方面明顯優(yōu)于他克莫司，當然，由于研究時間較短，入選研究例數(shù)較少，且有報道雷帕霉素在肝移植應用時有高發(fā)肝動脈血栓形成及發(fā)生誘導性肺炎等，因此是否所有肝癌肝移植患者均需術(shù)后早期即進行他克莫司向雷帕霉素的轉(zhuǎn)換仍需進一步的研究。

[1]Sehgal SN，Rapamune(RAPA，rapamycin，Rapamycin):mechanism of action immunosuppressive effect results from blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle progression.Clin Biochem，2006，39(5):484-489.