PAS三聯療法對急性腦梗死患者血脂、血清sCD40L及MMP-9水平及頸動脈易損斑塊穩定性的影響

李 強， 凌 芳， 肖家平， 唐智敏， 黃天志

腦梗死(cerebral infarction，CI)是危害中老年人健康的常見病，其發病率、致殘率、病死率較高。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是其重要病因;在AS的基礎上，頸動脈易損斑塊突然破裂或潰瘍形成、血小板激活、血栓形成是CI的重要發病機制之一［1］。基質金屬蛋白酶(marix metalloproteinases，MMPs)是在細胞外基質(extracellular matrix，ECM)降解中起主要作用的鋅離子依賴性蛋白酶超家族，它可通過消化斑塊纖維帽成分破壞其結構，造成斑塊不穩定性增加，加速斑塊破裂［2］。因此，積極干預動脈粥樣硬化形成是預防缺血性腦卒中發生的重要措施。目前國內關于普羅布考、阿司匹林、他汀類藥物(probucol，aspirin and statins drugs，PAS)三聯療法對急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)患者血清炎性因子-超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、可溶性 CD40配體(soluble CD40 ligand，sCD40L)和基質金屬蛋白酶-9(marix metalloproteinase，MMP-9)水平的影響及頸動脈易損斑塊穩定性的影響方面的報道不多，本試驗中，我們將對此進行觀察，并探討其臨床意義。

1 資料和方法

1.1 研究對象及分組 在2007年9月～2010年7月期間我院神經內科住院的患者中，對所有符合要求且發病48h之內的腦梗死患者行頸動脈彩超檢查。B超下頸動脈斑塊的分類標準［3］:將頸動脈斑塊呈低回聲的患者納入易損斑塊組，共90例，按隨機數字法抽取患者分為AS組和PAS組各45例。其中AS組男性23例，女性22例，年齡53～76歲，平均(64.87±6.92)歲;PAS組男性22例，女性23例，年齡54 ～75 歲，平均(61.93 ±6.30)歲。頸動脈斑塊呈高回聲的患者納入穩定斑塊組，將穩定斑塊組作為對照組，共45例，其中男性24例，女性21例，年齡53～76 歲，平均年齡(64.73 ±7.36)歲。3組間一般情況的臨床資料差異無顯著性。

腦梗死的診斷標準符合1996年全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準，經頭部CT和(或)MRI確診，均為前循環腦梗死。排除標準:(1)無癥狀性腦梗死、心源性腦栓塞、梗死后出血和腦出血;(2)嚴重肝腎疾病、2型糖尿病、血液病、自身免疫疾病、甲狀腺疾病、結核以及惡性腫瘤;(3)嚴重室性心律失常(心動過緩等)或心功能衰竭，正在服用延長心電圖Q-T間期的藥物如胺碘酮等;(4)溶栓治療、近4w嚴重感染、1w內服用非甾體類消炎藥物或糖皮質激素、近4w內服用降脂藥物、妊娠、近期有消化道潰瘍出血;(5)對阿托伐他汀、普羅布考和阿司匹林不能耐受、不依從者。退出標準:(1)用藥1w、4w、3個月復查肝腎功能及心肌酶學，服藥期間有重要器官功能異常如肝酶、心肌酶學超過正常值的3倍;(2)藥物過敏反應;(3)依從性差;(4)病情加重或出現嚴重不良反應如出現肌肉酸痛或橫紋肌溶解現象等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 易損斑塊組(包括AS組和PAS組)患者均應用阿司匹林和維生素E、C及對癥治療如脫水、調控血壓等基礎治療。于發病48h內，AS組加用阿司匹林(100mg/d)、阿托伐他汀鈣(即立普妥，輝瑞制藥，20mg/晚，口服)，PAS組在AS組基礎上加用普羅布考(即之樂，齊魯制藥，0.25g/次，2次/日，口服)，連服用12個月。治療期間，不再服用其他調脂及抗氧化藥物(如貝特類等)，同時均摒棄吸煙、酗酒、高脂飲食等不良生活方式。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 由超聲診斷科高年資醫師專人操作，采用飛利浦IU22型彩色多普勒超聲診斷儀，檢測受檢者雙側頸總動脈(CCA)、CCA分叉處及頸內動脈起始段1cm后壁的內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)，雙側各測量 3 次，取平均值。本研究中，我們將粥樣斑塊定義為IMT≥1.3mm。頸動脈斑塊積分采用Crouse方法計算，即不考慮各個斑塊的長度，將雙側各孤立斑塊的最大厚度(以mm為單位)相加，得到頸動脈斑塊積分。頸動脈斑塊積分之和為該患者的斑塊總積分。

1.2.3 檢測方法 患者入院后1d、治療前抽取清晨空腹肘靜脈血，檢測血脂、血尿、大便常規及肝腎功能等;服藥4w后復查血脂及肝腎功能、心肌酶學。入院后1d和4w，采用免疫散射比濁法檢測血清hs-CRP，采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清sCD40L和MMP-9水平，均采用武漢博士德公司提供的試劑盒檢測。

1.2.4 統計學方法 應用 SPSS17.0統計軟件，所有計量資料以均值±標準差±s)表示，組間比較采用方差分析，治療前后指標比較采用配對t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血脂水平的比較 兩組治療前血脂水平無顯著性差異(P均＞0.05);治療后4w，兩組TG、TC和LDL-C水平均顯著下降，差異具有顯著性(P＜0.01)，PAS組血清 TC、LDL-C下降幅度高于AS組，差異有顯著性(P＜0.01)。與治療前比較，PAS組血清HDL-C水平有所下降，AS組血清HDL-C水平有所上升，兩組間比較差異具有顯著性(P ＜0.01)(見表1)。

2.2 治療前后血清hs-CRP、sCD40L和MMP-9水平比較 治療前，易損斑塊組中兩亞組(AS組和PAS組)血清hs-CRP、sCD40L和MMP-9水平均高于穩定斑塊組(對照組)，差異有顯著性(P均 ＜0.01);但兩亞組(AS組和PAS組)中血清hs-CRP、sCD40L和 MMP-9水平差異無顯著性(P均 ＞0.05)。治療后 4w，PAS組中血清 hs-CRP、sCD40L和MMP-9水平均低于AS組，其下降幅度均大于AS組，差異具有顯著性(P均＜0.01)(見表2)。

2.3 治療前后IMT值、斑塊面積及斑塊數量的比較 治療前，兩組IMT值和斑塊面積比較，無顯著性差異(P均＞0.05);治療后，2組IMT值及斑塊面積均下降，差異具有顯著性(P均＜0.01)。治療后，PAS組低回聲斑塊數量較AS組明顯減少，兩組間比較，差異具有顯著性(P均＜0.01)(見表3、見表4)。

2.4 不良反應 AS組3例、PAS組5例患者在服藥1w左右轉氨酶輕度升高，后復查時正常;AS組和PAS組各2例出現消化道反應，對癥治療后緩解，無嚴重不良反應。所有隨訪病例腎功能均正常，沒有諸如肌痛、無力、發熱等癥狀。

表1 兩組治療前后血脂水平比較χ±s)

表1 兩組治療前后血脂水平比較χ±s)

與同組治療前比較*P＜0.01;與對照組比較△P＜0.01;與AS組比較#P＜0.01

組別 例數TG(mmol/L)治療前 治療后4w 差值TC(mmol/L)治療前 治療后4w 差值LDLC(mmol/L)治療前 治療后4w 差值HDLC(mmol/L)治療前 治療后4w 差值AS組PAS組45452.56 ±0.532.62 ±0.592.10 ±0.44*2.10 ±0.47*0.46 ±0.100.52 ±0.115.95 ±0.605.88 ±0.644.05 ±0.41*2.84 ±0.31*1.90 ±0.193.04 ±0.33△4.23 ±0.444.41 ±0.422.50 ±0.26*1.68 ±0.16*1.74 ±0.182.73 ±0.26△1.36 ±0.201.47 ±0.271.43 ±0.21*1.30 ±0.24*－0.06 ±0.010.17 ±0.03#

表2 治療前后hs-CRP、sCD40L和MMP-9水平比較(±s)

表2 治療前后hs-CRP、sCD40L和MMP-9水平比較(±s)

與同組治療前比較*P＜0.01;與對照組比較△P＜0.01;與AS組比較#P＜0.01

分組 例數hs-CRP(mg/L)療前 療后 差值sCD40L(ng/ml)療前 療后 差值MMP-9(ng/ml)療前 療后 差值對照組AS組PAS組4545456.30 ±2.489.32 ±3.19△9.90 ±3.99△5.41 ±1.82*3.66 ±1.48*3.91 ±1.346.24 ±2.51#3.67 ±0.247.96 ±1.48△7.88 ±1.63△5.37 ±1.00*3.02 ±0.62*2.60 ±0.484.85 ±1.00#96.44 ±10.06132.13 ±14.74△133.43 ±18.44△88.66 ±9.89*54.84 ±7.58*43.47 ±4.8578.59 ±10.86#

表3 治療前后IMT值及斑塊面積變化±s)

表3 治療前后IMT值及斑塊面積變化±s)

與同組治療前比較*P＜0.01;與AS組比較#P＜0.01

組別 例數IMT值(mm)治療前 治療后12個月 差值斑塊Crous積分(mm)治療前 治療后12個月 差值AS組PAS組68681.54 ±0.121.57 ±0.131.34 ±0.11*1.21 ±0.10*0.20 ±0.020.36 ±0.03#4.92 ±0.714.81 ±0.723.86 ±0.56*2.99 ±0.45*1.07 ±0.151.82 ±0.27#

表4 兩組治療前后斑塊數量的比較(n，%)

3 討論

CI是在AS的基礎上發生的，而AS是一個血管受損后的慢性炎性反應過程，許多炎性細胞及其分泌的細胞因子均參與了AS的產生和進展［4］。血脂異常是AS的最重要的危險因素之一，其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)具有致動脈粥樣硬化的作用，而HDL-C具有抗動脈粥樣硬化的作用，血脂異常患者往往伴有顯著的LDL-C升高和HDL-C降低［5］。普羅布考和阿托伐他汀均為目前臨床廣泛應用的具有強大的抗炎抗氧化和降脂作用的代表性的藥物。在本研究中，治療前，兩亞組(AS組和PAS組)血脂水平無差異，但治療后4w，PAS組血清TC、LDL-C下降幅度高于AS組，而PAS組血清HDL-C水平有所上升，AS組血清HDL-C水平有所下降，提示PAS三聯療法優于阿司匹林和他汀類降脂藥物聯合用藥，可快速降低血清LDL-C水平，同時具有升高HDL-C作用。

在AS形成的早期，白細胞黏附于血管內皮細胞，并遷入內皮下攝取脂質轉化為泡沫細胞。中性粒細胞在炎癥部位的募集是一個復雜的病理生理過程，每個階段都有相關炎癥介質參與。Hs-CRP是檢測炎癥反應的靈敏指標，其水平高低決定于AS的嚴重程度，可作為AS患者發生心腦血管事件風險性的預測因子［6］。近年來研究發現，白細胞分化抗原40及其配體(CD40/CD40 ligand，CD40/CD40L)廣泛存在于AS斑塊的各種細胞中，其相互作用可顯著影響這些細胞的功能，參與了AS病變的各個階段，可影響斑塊的穩定性，可能直接參與缺血性腦卒中事件的發生和發展［7］。CD40/CD40L信號通路一旦被激活，多種細胞因子、黏附分子和基質金屬蛋白酶(marix metalloproteinases，MMPS)等一起加劇血管壁炎癥反應，使斑塊纖維帽下基質成分被降解，繼之出現斑塊厚度變薄而易于破裂［8］。本研究顯示，易損斑塊組hs-CRP和sCD40L水平高于穩定斑塊組，提示hs-CRP和sCD40L水平與斑塊不穩定有一定關系。因此，如何更快降低血清hs-CRP和sCD40L水平顯得尤其重要。本研究顯示，治療前易損斑塊組中兩亞組血清hs-CRP和sCD40L水平無差異性;但治療后PAS組兩指標明顯低于AS組，提示PAS三聯療法有助于快速降低hs-CRP和sCD40L水平，具有更強的抗炎作用。

從某種意義上來講，急性腦梗死的發生與AS易損斑塊不可預測的破裂有關。細胞外基質(ECM)是血管壁的主要成分，其過度降解可使斑塊易破裂，導致ACI發生。MMPs作為降解ECM的主要蛋白水解酶，與易損斑塊的關系備受關注。其中MMP-9在缺血性腦損傷中發揮著重要作用［9］，且與AS之間存在相關性［10］，具有活性的MMP-9可作為評估AS發生破裂風險性的早期標記物［11］。本研究顯示，治療前易損斑塊組MMP-9水平高于穩定斑塊組，提示血清MMP-9水平可反映 AS 斑塊的不穩定性［12，13］。因此，MMP-9可作為易破裂斑塊藥物治療的靶點。目前已有研究證實，阿托伐他汀具有降低MMPs活性等多效性作用，而普羅布考能降低病變部位巨噬細胞沉積，抑制、穩定動脈粥樣硬化，防止斑塊進展和破裂［14］。本研究中，治療后PAS組血清MMP-9水平較AS組明顯下降，說明PAS三聯療法優于阿司匹林和他汀類降脂藥物聯合用藥，可更快降低MMPs活性，提高易損斑塊的穩定性。

ACI的發生與頸動脈易損斑塊的破裂有一定相關性，如何使用藥物提高斑塊的穩定性和逆轉斑塊既是目前治療的熱點也是難題。在我們的研究中，治療后兩組IMT值和斑塊積分均下降，但PAS組兩項指標均低于AS組，且低回聲斑塊超聲信號增強例數和斑塊消失例數均高于AS組，提示PAS三聯療法優于阿司匹林和他汀類降脂藥物聯合用藥，具有更強的逆轉和穩定斑塊作用。本研究中，AS組3例、PAS組5例患者在服藥1w左右轉氨酶輕度升高;兩組各2例出現消化道反應，對癥治療后緩解，無嚴重不良反應，未見橫紋肌溶解現象，提示PAS三聯療法不良反應發生率低，安全性良好。

綜上所述，本研究結果表明，PAS三聯療法有助于快速降低血清炎性因子-hs-CRP、sCD40L和MMP-9的水平，可從抗栓、調脂、抗氧化三方面阻斷動脈粥樣硬化的不同環節來抑制動脈斑塊形成和發展，具有更強的降脂抗炎、逆轉和穩定斑塊作用，值得臨床推廣，但其具體作用機制尚需進一步深入研究。

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