中藥鹽酸小檗堿在糖尿病病人護(hù)理中的應(yīng)用研究進(jìn)展

王月英,溫成東,張志芳

黃連素又名鹽酸小檗堿(BBR),是由黃連、三順針、黃柏及其他小檗堿植物中提取出來的生物堿組成[1]。為毛茛科植物黃連根莖中的一種主要生物堿,也可用人工方法合成。隨著藥理學(xué)研究的不斷深入,其應(yīng)用范圍有了新的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)黃連素不僅抗菌譜廣,還具有降壓、降血糖、抗心律失常、抗癌等多種新用途[2]。

1 BBR降血糖作用機制

1.1 中醫(yī)糖尿病方面研究成果 糖尿病屬于中醫(yī)消渴病的范疇,歷代醫(yī)書記載了大量治療消渴的方法。黃連其主要化學(xué)成分有小檗堿、巴馬汀,具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效。中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病的主要病濕機制為濕熱內(nèi)蘊,濕郁化熱為標(biāo)。研究證實,肥胖與2型糖尿病的遺傳基因基本一致。病發(fā)于濕,郁久化熱;素食肥甘,濕熱內(nèi)生;內(nèi)外合邪,濕熱交阻;濕熱內(nèi)蘊,脾虛失運,濕熱內(nèi)生。濕熱病位總在中焦脾胃,脾的功能與其發(fā)病有密切關(guān)系。病人胰島B細(xì)胞功能低下,胰島素絕對或相對不足,反映脾運化水谷精致功能不足,脾為胃行其津液的物質(zhì)基礎(chǔ)匱乏,津液不運,停聚體內(nèi)而蘊濕生熱,濕熱內(nèi)蘊最終導(dǎo)致消渴病的發(fā)生。治則當(dāng)以清化濕熱為主,濕去熱清則消渴諸證皆除。黃連素為中藥黃連的提取物。據(jù)統(tǒng)計,黃連在古代醫(yī)籍治療消渴的使用率居于第3位。自倪氏等于1982年最早報道應(yīng)用黃連素治療2型糖尿病[3]以來,關(guān)于此類的研究頗多。黃連素制成片劑,服用更加方便[4]。

1.2 BBR可促進(jìn)胰島B細(xì)胞修復(fù),改善胰島素抵抗(IR) 糖尿病是由多種病因引起的慢性高血糖為特征代謝紊亂性疾病。高血糖是由于胰島素絕對或相對不足和靶器官對胰島素敏感性降低引起的,因而促進(jìn)胰島素的分泌或釋放被認(rèn)為是降血糖藥的作用機制之一[4]。因為胰島素是胰島B細(xì)胞分泌的,主要促進(jìn)肝臟、脂肪和肌肉等靶組織糖原和脂肪的儲存,所以胰島B細(xì)胞死亡和功能受損將導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。胰島素抵抗是指胰島素效應(yīng)器官或部位對其生理作用不敏感,對一定量胰島素的生物效應(yīng)反應(yīng)低于預(yù)計正常水平的一種病理生理狀態(tài)[5]。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的重要基礎(chǔ),并始終貫穿于其發(fā)生、發(fā)展的整個過程,也是目前臨床糖尿病治療所面臨的難題,改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)對糖尿病治療具有重要意義。李文仕[3]認(rèn)為,小檗堿的降糖作用與促進(jìn)胰島B細(xì)胞再生和功能恢復(fù)有關(guān),通過實驗動物的病理學(xué)檢查,觀察BBR對糖尿病大鼠胰島B細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn),BBR有促進(jìn)胰島B細(xì)胞修復(fù)的作用。考慮其作用機制是:可對抗注射葡萄糖引起的血糖升高,抑制肝臟糖原異生和/或促進(jìn)外周組織的葡萄糖酵解而產(chǎn)生降血糖作用;有抗升糖激素作用,并能促進(jìn)胰島B細(xì)胞再生及功能恢復(fù);降低高胰島素血癥的發(fā)生,增加胰島素的生物活性,減輕糖耐量損傷,促進(jìn)脂類分解,提高機體抗氧化能力;黃連素有與二甲雙胍相似的增加胰島素敏感性作用。

總之,多篇文獻(xiàn)均記載血糖及胰島素水平的變化與胰島B細(xì)胞功能具有相關(guān)性。黃連素的降糖機制為改善胰島B細(xì)胞的功能,促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌;提高胰島素的敏感性,改善胰島素抵抗[4]。

通過以上對BBR降血糖作用機制的闡述,已明確黃連素對于胰島功能的改善是明顯的。西醫(yī)學(xué)對2型糖尿病發(fā)病機制有“炎癥學(xué)說”這一理論,而炎癥因子則被認(rèn)為與中醫(yī)學(xué)中的濕熱理論有一定相關(guān)性。因此,黃連素治療2型糖尿病的機制是與其清熱化濕的功效相關(guān)的。BBR降血糖的作用機制在中西醫(yī)各領(lǐng)域相互得到印證[4]。

2 BBR在防治糖尿病并發(fā)癥中的作用

2.1 黃連素防治糖尿病性神經(jīng)病變的作用 糖尿病性神經(jīng)病變是一種常見的糖尿病并發(fā)癥,其發(fā)病機制尚未完全清楚。所以,目前對該病的治療與預(yù)防都有一定的難度,而且尚無特效藥物。多元醇通路的關(guān)鍵限速酶醛糖還原酶(AR)活性升高是糖尿病神經(jīng)病變(DN)發(fā)生、發(fā)展的重要原因。黃連素在體內(nèi)外均可抑制AR活性。動物實驗研究表明,黃連素使大鼠組織中AR活性明顯下降,神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯改善,治療后尿蛋白呈下降趨勢,腎小球基底膜厚度及系膜基質(zhì)堆積明顯減少。提示,黃連素對神經(jīng)、腎臟病變有明顯療效,有希望用于防治糖尿病的并發(fā)癥。臨床研究結(jié)果也表明,糖尿病病人AR活性顯著高于正常人,病人體內(nèi)多元醇通路代謝活躍。張婷等[6]研究了黃連素對糖尿病病人醛糖還原酶活性的抑制作用及其對糖尿病神經(jīng)病變的防治作用。將40例1型或2型糖尿病神經(jīng)病變病人隨機分為黃連素治療組(20例)和對照組(20例)。治療前兩組糖尿病病人周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度及膀胱殘余尿量相似,治療后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度及膀胱殘余尿量得到改善,而以治療組更為明顯;糖尿病病人在使用降糖藥物的基礎(chǔ)上應(yīng)用4周黃連素治療后病人正中神經(jīng)、腓中神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度和感覺傳導(dǎo)速度明顯改善,膀胱殘余尿量改善程度高于單用降糖藥物組。多元醇通路在高血糖條件下的代謝增加是糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展的重要原因之一。該通路的關(guān)鍵限速酶A R在高血糖時被啟動,將葡萄糖大量轉(zhuǎn)化為不易透過細(xì)胞膜的山梨醇,引起細(xì)胞滲透性損傷是糖尿病腎病發(fā)生的關(guān)鍵步驟。在降糖治療的基礎(chǔ)上加服黃連素將有助于糖尿病腎病的治療。

2.2 BBR能夠改善糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。50%10年以上病程的糖尿病病人最終發(fā)展成糖尿病腎病。張婷等[6]的研究結(jié)果顯示,隨著病程進(jìn)展,糖尿病組大鼠尿蛋白排泄量(UAE)呈明顯上升趨勢,而黃連素組UAE呈明顯下降趨勢;糖尿病組大鼠出現(xiàn)明顯病理改變:腎小球肥大、基底膜增厚、系膜基質(zhì)增生、腎小管上皮細(xì)胞增大;而黃連素組UAE明顯減少,腎臟病理改變明顯減輕,說明黃連素對2型糖尿病大鼠腎臟有保護(hù)作用;黃連素毒副反應(yīng)極低,早期運用可有效地延緩糖尿病腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展。

2.3 BBR對糖尿病病人腦組織有保護(hù)作用 由于糖尿病的高血糖及線粒體鈣超載、細(xì)胞色素C釋放,可通過以下機制造成腦細(xì)胞損傷。鈣超載可抑制三磷腺苷酶合成,使能量生成障礙,可激活線粒體上磷脂酶,引起線粒體膜的損傷,線粒體膜的通透性增高,MPTP(1-甲基-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)開放,破壞線粒體膜的電位和穩(wěn)定性,可引起線粒體人細(xì)胞色素-C(Cyt-C)釋放,從而引發(fā)Caspase活化級聯(lián),導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鈣還可激活鈣依賴性磷脂酶對細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用,激活鈣依賴蛋白酶參與氧自由基的合成,激活鈣依賴性核酸內(nèi)切酶,引起脫氧核糖核酸(DNA)水解,激活一氧化氮合酶(NOS),與細(xì)胞氧化性死亡有關(guān)。趙曉蓮等[7]實驗結(jié)果顯示,黃連素能阻斷線粒體Cyt-C的釋放,阻斷線粒體鈣超載,具有清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的作用,提示抗氧化是黃連素保護(hù)腦細(xì)胞的機制之一。實驗證實,黃連素對2型糖尿病大鼠的腦組織有保護(hù)作用,其作用可能與其降糖、降脂、抗自由基損傷有關(guān),表明從中醫(yī)學(xué)中可以找到防治糖尿病的新途徑。

2.4 BBR對治療肥胖型2型糖尿病的作用 其一是改善葡萄糖代謝:一些研究證明,黃連生物堿對于影響細(xì)胞糖消化有著類似于胰島素的直接作用。BBR不但可以增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖消耗量,還用動態(tài)的方法觀測脂肪細(xì)胞對于外源葡萄糖的轉(zhuǎn)運能力,發(fā)現(xiàn)其在小檗堿的作用下有明顯提高。韓國漢成大學(xué)的Jae.B.Kim博士最新研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可通過刺激磷酸腺苷活化蛋白激酶活性來減少體質(zhì)量,改善葡萄糖耐量,還可減少高脂肪飲食wistar因子的影響[8]。其二是改善胰島素抵抗:吳丹等[9]對其能否通過改善胰島素抵抗來治療肥胖2型糖尿病展開了研究。提示BBR可能通過改善肥胖、增加胰島素敏感性來實現(xiàn)降糖調(diào)脂。其原理是通過改善胰島素抵抗指數(shù),提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),有助于改善胰島素抵抗作用,治療脂肪肝,有助于血糖的控制。且無肝腎毒性。

綜上所述,BBR具有顯著的降糖效果,改善高胰島素血癥,調(diào)節(jié)血脂,降低總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),使體脂重新分布,減輕體質(zhì)量,有良好地改善胰島素抵抗作用,更適合治療以胰島素抵抗為優(yōu)勢的糖尿病前期和2型糖尿病早期階段[9]。

2.5 BBR與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用降血糖作用 目前,臨床治療2型糖尿病的口服藥缺陷是對于胰島B細(xì)胞尚有一定合成和分泌胰島素功能的病人有效,并且隨著用藥時間的延長胰島B細(xì)胞趨于衰竭等因素,存在繼發(fā)性失效現(xiàn)象。而近年來有作者報道,黃連素作為一種中成藥能有效促進(jìn)胰島B細(xì)胞的再生,恢復(fù)胰島功能,同時能增強胰島素的敏感性[2]。黃連素有與二甲雙胍相似的增加胰島素敏感性作用。施春曉[1]運用黃連素聯(lián)合格列齊特有效促進(jìn)胰島B細(xì)胞的再生,恢復(fù)胰島功能,增強胰島素的敏感性,取得了優(yōu)于單用格列齊特治療2型糖尿病的療效。有研究在應(yīng)用磺脲類藥物治療2型糖尿病的基礎(chǔ)上,A組加用黃連素口服,B組加用二甲雙胍口服,兩組治療后空腹血糖均明顯下降(P<0.05),血胰島素、胰高糖素及C肽水平均下降(P<0.01)。兩組同樣能使病人周圍組織胰島素受體的敏感性增強,從而降低了血糖,尤以餐后血糖降低更明顯[10]。

2.6 臨床應(yīng)用黃連素的適應(yīng)證 黃連素對2型糖尿病兼舌紅、口干、膀胱炎、神經(jīng)炎等病變者效果更好,由于黃連素還原降血脂、抑制醛糖還原酶等作用,對糖尿病并發(fā)癥如高血脂、動脈硬化、周圍神經(jīng)病變等起到一藥多用的作用,同時由于其具有消炎作用,對糖尿病合并胃腸疾病(如慢性胃炎、潰瘍、結(jié)腸炎等)治療也有較好的輔助作用[6]。

3 口服BBR治療糖尿病的用藥指導(dǎo)

3.1 適用人群 適合治療以胰島素抵抗為優(yōu)勢的糖尿病前期和2型糖尿病早期階段[9]。其依據(jù)為:體外研究表明,小檗堿的降糖效能隨著培養(yǎng)液中葡萄糖濃度升高而降低,葡萄糖濃度為5.5 mmol/L時降糖作用最強,嚴(yán)重高糖時其療效消失;低濃度小檗堿能顯著增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運和消耗,從而使脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運率明顯提高[3]。BBR作用緩慢但持久,促進(jìn)胰島素細(xì)胞的再生和功能恢復(fù)有一定過程,故在急性期或急需降低血糖時效果不佳。在糖尿病穩(wěn)定期,不管選用哪些藥物治療,基本控制癥狀時加服小檗堿半個月至1個月后逐漸減少其他用藥量,乃至停服;也可同時少量合用,療效相當(dāng),減少副反應(yīng),預(yù)防合并癥[11]。

3.2 BBR口服劑量 近年來大量臨床及實驗研究表明,黃連素在治療2型糖尿病病人中具有降血糖、改善糖耐量受損的作用。有報道口服黃連素0.3 g～0.5 g,每天 3次,治療2型糖尿病病人60例,治療后臨床癥狀基本消失,血糖明顯降低,血清胰島素升高,總有效率達(dá)90%[10]。目前藥典還沒有小檗堿治療糖尿病的規(guī)定,只見臨床報道及個人體會,僅供參考。成人最初用藥量較大,每次6片～10片,每天 3次,約數(shù)周顯效后,可減到每次4片～6片,每天 3次,維持量每次 2片～3片,每天 3次。用藥量需根據(jù)個人體質(zhì)量、體力、年齡及病情而定。目前發(fā)現(xiàn)的鹽酸小檗堿副反應(yīng)有:胃腸刺激癥狀,惡心、胃區(qū)不適,甚至嘔吐,故應(yīng)飯后服用或減少每次用量。由于鹽酸小檗堿有殺菌作用,很易引起腸燥。預(yù)防的最好辦法是對癥處理,每晚睡前飲用1杯酸奶,以補充腸道細(xì)菌,有效緩解腸燥。睡前喝酸奶易腐蝕牙齒,喝完酸奶后用碳酸氫鈉加牙膏刷牙,以改變口腔酸度,保護(hù)牙齒。服用鹽酸小檗堿的注意事項,詳見其說明書,糖尿病病情有變時應(yīng)遵醫(yī)囑處理[11]。

4 血糖監(jiān)測

通過走訪了解到,BBR在本地區(qū)只有部分病人在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用,也有部分病人是在病友的推薦下改服或聯(lián)合其他降糖藥服用,這就要求社區(qū)及其他醫(yī)務(wù)人員通力合作,對糖尿病群體加大觀察力度,預(yù)防低血糖的發(fā)生。幫助病人及家屬掌握用藥方法,學(xué)會自我監(jiān)測血糖。同時,收集好相關(guān)資料,為進(jìn)一步研究BBR在治療糖尿病中的新突破提供有力的證據(jù)。

5 展望

隨著糖尿病發(fā)病的逐年增加,從治病到防病,不斷探索糖尿病防治領(lǐng)域中的新手段、新方法已是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界諸多學(xué)者所矚目的熱點[9]。目前,糖尿病尚無根治方法,大多數(shù)病人采用西藥治療,但不良反應(yīng)多,不宜長期使用,相比而言,中藥降糖作用強,且不良反應(yīng)相對少而輕,更宜長期使用。

綜上所述,黃連素用途非常廣泛,但大部分還只停留在臨床應(yīng)用觀察總結(jié)水平上,如果對其進(jìn)一步開展現(xiàn)代藥理學(xué)實驗研究,將會發(fā)掘該藥的更多藥理作用,推動我國的中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展[12]。伴隨2型糖尿病病人日益增多,在天然藥物中尋找安全有效的降血糖和防治并發(fā)癥藥物具有重要意義。多項研究證明,黃連素具有良好的降糖作用,對防治并發(fā)癥也具有一定療效,同時其藥源豐富,價格便宜,不良反應(yīng)少,病人易于接受。相信,隨著實驗的深入研究和臨床的積極應(yīng)用,黃連素的應(yīng)用前景會更加廣闊。

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