有機磷農藥定量構效關系研究進展

謝 昆 喬 澍 付 川 潘 杰

（重慶三峽學院，重慶萬州 404100）

自20世紀60年代開始，有機氯農藥被禁止或限制使用，而有機磷農藥由于品種多、藥效高、用途廣，成為現有使用量最大的一類農藥.但隨著有機磷農藥的大量和長時間施用，也帶來了一系列的環境問題.因此，關于有機磷農藥的理論研究也成為環境工作者和化學工作者關注的熱點之一.目前，定量構效關系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）方法從化合物本質的分子結構和實驗事實等要素出發，可建立相關的二維、三維或多維模型，來估測未知化合物的生物活性和生態學效應.作者下面就QSAR方法在有機磷農藥的活性、檢測、毒性、降解四個過程中的研究進展進行綜述，以期為新型有機磷農藥的研究開發提供參考.

1 藥物活性研究

周瑛等[1]用R型聚類分析提取特征結構參數，然后應用廣義誤差反傳神經網絡方法研究了有機磷殺蟲劑的構效關系.金偉等[2]則采用主成分分析和人工神經網絡方法對有機磷農藥的毒性參數進行預報.羅華軍等[3]采用二次多項式逐步回歸分析法建立了三元不對稱有機磷酸酯類殺蟲劑的多元非線性構效關系回歸模型.三個工作組對有機磷殺蟲劑的研究開發具有一定的指導意義.賴祥鵬等[4]對取代苯磺酰基磷酰二胺酯化學結構與生物活性的關系作了實驗研究和理論研究，二者結果一致，表明QSAR可作為探討藥物作用機理的理論依據，加快新藥的開發.

2 檢測領域研究

有機磷農藥的分析檢測技術目前主要有兩大類：色譜法和快速檢測法.色譜法包括氣相色譜法（GC）、高效液相色譜法（HPLC）、薄層色譜法（TLC）、毛細管電泳法（CE）等.快速檢測法包括酶免疫分析法、酶抑制法和近年出現的太赫茲（THz）時域光譜分析技術.檢測領域的定量構效關系主要集中在化合物結構與色譜保留值之間的變化規律研究.蔣新等[5]通過計算43種有機磷農藥的各種結構參數，運用多元線性回歸分析方法比較了適用于有機磷農藥色譜保留值的定量關系表達式，建立了有機磷農藥結構參數對色譜保留值的QSPR模型，可通過磷酸酯、硫逐磷酸酯等有機磷農藥的結構參數對其色譜保留行為進行分析鑒別.劉樹深等[6]以原子類型電拓撲狀態指數（ETSI）有效表征35個有機磷酸酯類化合物的分子結構，應用基于預測的變量選擇與模型化（VSMP）方法建立有機磷化合物在 3種不同固定相上的氣相色譜保留指數（RI）與分子結構（ETSI）的定量相關模型.趙勁松等[7]以分子拓撲指數作為結構描述符，采用最佳子集回歸方法，建立了35種有機磷酸酯類化合物在3種不同極性固定相上的定量結構一色譜保留關系（QSRR）模型.對QSRR模型的系數、標準誤差及相關系數均進行了蒙特卡洛模擬，結果證實蒙特卡洛方法可用于QSRR模型的穩健性分析.王連生等[8]基于分子全息技術，研究了41種有機磷化合物甲酯化后氣相色譜保留指數與分子全息結構之間的關系，應用偏最小二乘回歸技術建立了分子全息定量結構-色譜保留相關模型，利用HQSRR模型的色碼圖，探討有機磷分子中的不同側鏈基團對其色譜保留性質的影響，以及有機磷化合物在固定相上的色譜保留機制.張生萬等[9]和魏學紅等[10]用分子電性距離矢量（MEDV）表征有機磷農藥的分子結構，運用多元線性回歸技術和逐步回歸一起統計檢測篩選模型變量，建立有機磷農藥的氣相色譜保留指數與MEDV的定量關系模型.黃君珉等[11]在正相條件下，對一系列手性有機磷化合物進行了高效液相色譜拆分，運用定量結構-對映異構體選擇性保留關系的方法，將對映異構體的色譜保留和溶質分子描述參數相關性聯系建立定量方程，研究了色譜保留和手性識別機理.張生萬等[12]采用離子性指數（INI）、立體效應參數（Ei）對291個膦化合物中磷原子進行結構表征，并與其核磁共振磷譜（31PNMR）建立定量結構波譜關系（QSSR）模型.分別利用多元線性回歸（MLR）、偏最小二乘回歸（PLSR）、人工神經網絡（ANN）建模，同時采用內部及外部雙重驗證的辦法對所得模型穩定性能進行深入分析和檢驗，結果表明：INI、Ei與31PNMR譜化學位移顯著相關，提供一種計算膦分子31P譜化學位移新方法.

3 環境毒性研究

有機磷農藥是一類高中毒農藥，其中毒機制主要是抑制乙酰膽堿酯酶（AchE），使其失去水解乙酰膽堿（Ach）的能力，造成膽堿能神經末梢釋放的Ach大量蓄積，興奮Ach的毒蕈堿受體（M受體）和煙堿能受體（N受體），產生毒蕈樣和煙堿樣作用及中樞神經系統癥狀.[13]化合物毒性評價工作，無論是在時間還是在經費上都遠遠超過了毒理研究的完成能力，所以QSAR研究在毒理學中的理論和實際意義都變得越來越顯著.彭績等[14]選用化合物分子拓撲學的信息理論指數、價分子連接性指數，運用多元非線性回歸分析，對 114種有機磷農藥大鼠經口、小鼠經口及大鼠經皮急性毒性LD50、神經毒性作用進行了定量預測分析，建立了毒性分段非線性回歸模型.回歸模型相關指數R2均在0.81以上，殘差呈正態分布，顯示了系統具有較強的預測能力.鄒立等[15]和韓香云等[16]分別用不同的QSAR研究方法對中國沿海地區常用的11種有機磷農藥的分子結構參數與2種鹽度（S=20，S=30）下海洋亞心型扁藻毒性（-lgEC50）建立了定量關系式.研究結果表明，后者在變數比前者少一個的情況下，預測值的極差更小，有較好的穩定性和預測效果.王禹等[17]運用碎片分子連接性指數（FMCIs）和線性溶劑化能（LSERs）等結構參數，結合實驗測定的兩大類16個有機磷類殺螺增效劑在安徽省宿縣土壤中的土壤有機碳吸附系數（KOC），建立了兩組預測方程，可以用來預測該類化合物或具有類似結構的化合物KOC值，為進一步環境風險評價研究奠定基礎.Mohamed Z等[18]和仇明華等[19]分別用人工神經網絡法和機械振動理論方法對有機磷殺蟲劑分子的急性毒性數據進行了QSAR研究，后者將有機磷殺蟲劑分子當作一個多自由度彈簧-質量振動系統處理，用機械振動理論方法計算出分子系統的自由振動固有頻率，選擇其中的基頻和總頻作為分子結構信息指數，不僅獨立變量少，而且相關性較高，有著更好的預測效果.

4 降解酶活性研究

有機磷農藥的降解主要有化學降解、光化學降解、生物降解三種方式.研究從應用微生物菌體凈化農藥污染轉向利用有機磷農藥降解酶，使用有機磷農藥降解酶目前已被公認為是消除農藥殘留的最有潛力的新方法.[20]但是，逐一實驗測定有機磷農藥的酶反應活性需要花費大量的人力物力，難以適應有機磷農藥類環境污染物評價的需要.因此，建立有機磷農藥降解酶活性的定量結構關系（QSAR）模型具有重要意義.盧桂寧等[21]采用量子化學從頭算方法在HF/6-31G（d）水平下計算了7種含S=P鍵的有機磷農藥的多個量子化學參數，運用偏最小二乘法建立 CPO對有機磷農藥反應活性的定量結構-活性關系（QSAR）模型.結果表明，CPO對有機磷農藥的反應活性與所考查的量子化學參數之間存在非線性關系.以對數關系建模得到了相關系數為0.910的模型，該模型具有較高的擬合精度和較強的預測能力.模型輔助分析表明，農藥分子的S=P鍵中 S原子電荷的大小對氧化活性的影響最大，P原子電荷大小的影響次之，分子偶極矩對氧化活性也有一定影響；農藥分子中S原子帶負電荷越多，P原子所帶正電荷越多，分子極性越小，該農藥就越容易被CPO催化氧化.最后運用所得模型預測了2種有機磷農藥的CPO反應活性.

5 展 望

現有的QSAR方法在有機磷化合物研究中多集中在檢測時的儀器數值與結構的定量關系、毒性與結構的定量關系，但對農藥開發階段的結構活性定量關系、降解酶活性與有機磷農藥結構的定量關系研究報道較少，在今后的工作中，可能應在早期藥物研發階段引入QSAR方法，從其活性、毒性、降解等方面與結構的關系進行綜合研究，對可能存在環境隱患的結構進行前期篩除，作者也在這個方面做了一些嘗試，[22]期望從源頭上解決有機磷農藥對環境的危害，減少后期處理大量的精力.

[1]周瑛，等.神經網絡用于不對稱三元有機磷酸酯殺蟲劑的QSAR研究[J].浙江工業大學學報，1999（2）.

[2]金偉，黃衛紅，陸曉華.有機磷農藥構效關系的主成分分析-人工神經網絡研究[J].分析科學學報，2002（6）.

[3]羅華軍，周媛，鄒坤.三元不對稱有機磷酸酯殺蟲劑的定量構效關系研究[J].甘肅聯合大學學報，2008（4）.

[4]賴鵬翔，胡樹慧.取代苯磺酰基磷酰二胺酯化學結構與生物活性的關系[J].黃渤海海洋，2001（2）.

[5]嚴冬云，等.運用QSPR預測有機磷農藥的色譜保留值[J].環境化學，2006（2）.

[6]王宇，等.電拓撲狀態預測有機磷酸酯類化合物的氣相色譜保留指數[J].2006（10）.

[7]趙勁松，于書霞.有機磷酸酯類化合物定量結構-色譜保留關系及穩健性分析[J].2010（2）.

[8]王海燕，等.應用分子全息QSRR預測有機磷化合物的色譜保留指數[J].2008（19）.

[9]仝建波，張生萬.有機磷酸酯類化合物氣相色譜定量結構保留關系研究[J].分子科學學報，2007（4）.

[10]逯寶娣，杜文，魏學紅.有機磷農藥的氣相色譜保留值與定量結構性質相關研究[J].山西大學學報（自然科學版），2008（4）.

[11]黃君珉，等.有機磷化合物高效液相色譜保留和手性識別機理的研究[J].中國科學（B輯），2001（3）.

[12]仝建波，等，膦類化合物核磁共振譜化學位移預測[J].分析化學，2006（7）.

[13]徐培渝，吳德生.有機磷農藥毒性研究新進展[J].預防醫學情報雜志，2004（4）.

[14]彭績，宋瑞琨，林瓊芳.有機磷農藥毒性預測模型研究[J].重慶環境科學，1995（3）.

[15]鄒立，李永祺.用QSAR法研究有機磷農藥對海洋扁藻的構效關系[J].海洋與湖沼，1999（2）.

[16]韓香云，鄭清.有機磷農藥對海洋扁藻毒性構效關系的密度泛函理論研究[J].安全與環境學報，2007（2）.

[17]王禹，等.有機磷類殺螺增效劑在土壤中的吸附行為[J].環境化學，2001（3）.

[18]Mohamed Z, Abdallah R, Halima B. Strucretoxicity relationships study of a series of organophosphorus insecticides[J].J.Mol.Model, 2002（8）.

[19]仇明華，等.基于機械振動理論方法的有機磷殺蟲劑分子的QSAR研究[J].湘潭大學自然科學學報，2004（3）.

[20]王曉輝，杜麗平，趙麗霞.有機磷農藥生物降解研究進展[J].河北工業科技，2008（6）.

[21]盧桂林，等.有機磷農藥氯過氧化物酶反應活性的定量構效研究[J].農業環境科學學報，2006（4）.

[22]喬澍，謝昆，程聰.環境中有機膦污染物堿性的理論研究[J].化學學報，2009（19）.