氯吡格雷與質子泵抑制劑相互作用的研究進展

龔建明，李以宏，雷軍平

雙重抗血小板治療(即阿司匹林加氯吡格雷)主要是為了減少急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的復發性心血管事件［1］，但可導致出血的風險增加，其中消化道出血被認為是增加死亡率和缺血并發癥的主要原因［2］。因此，服用氯吡格雷的患者大多推薦合用質子泵抑制劑(PPIs)，以減少患者胃腸道出血的發生率［3］。2008 年1 月最先由法國Gilard 教授結合他人研究發表文章，報道了氯吡格雷與PPIs可能的相互作用［4］，發現奧美拉唑能夠顯著降低氯吡格雷的抗血小板效力。此后一些研究結果也促使美國FDA 與歐洲EMEA 兩大機構對于氯吡格雷聯合使用PPIs 問題發出安全警報。近幾年來圍繞PPIs 和氯吡格雷間相互作用問題亦出現了眾多的研究報告。

1 氯吡格雷與PPIs 代謝的藥理基礎

1.1 兩者的代謝途徑 氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，本身不具有抗血小板活性，須經由細胞色素P450 酶(主要是CYP2C19)氧化途徑在肝臟代謝為有活性成分的藥物前體［5］，其中大約15%轉換為活性硫醇代謝物成分(R-130964)，通過不可逆地結合血小板表面的ADPP2Y12 受體，抑制血小板聚集。已知目前所有的PPIs 的主要代謝也經由CYP2C19 基因，可能與氯吡格雷形成競爭性抑制，從而導致潛在的氯吡格雷抗血小板活性降低。Blume［6］等研究發現PPIs 對氯吡格雷的藥動學影響顯示，不同PPIs 對CYP2C19 具有不同的抑制強度:蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑＞雷貝拉唑。

1.2 CYP2C19 基因的多態性 CYP2C19 基因的活性對氯吡格雷轉化為活性代謝物有深遠的影響。CYP2C19 存在多態性，有23 個等位基因編碼蛋白，其中編碼正常酶活性的基因是CYP2C19*1［7］，余為無功能基因型。CYP2C19 基因多態性在白人大約為3%～30%，黑人為3%～40%，亞洲人口為12%～100%［8］。在CYP2C19 無功能基因型的健康志愿者中，通過血小板聚集和血管擴張刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法證實了其可損害氯吡格雷的反應性［9］。CYP2C19 無功能基因型的心肌梗死患者服用氯吡格雷后，相比那些CYP2C19 基因編碼功能正常者，有較低的活性代謝物水平和隨后較高的心血管事件發生［10］。還有研究發現CYP2C19 基因功能的多態性與非攜帶者相比，支架內血栓形成率增高3 倍［11］。

2 氯吡格雷與PPIs 藥動學相互作用機制

很多實驗室證實了奧美拉唑對氯吡格雷的抑制效果。在奧美拉唑氯吡格雷阿司匹林研究組織(OCLA)進行的一項研究中［12］，將124 例接受阿司匹林和氯吡格雷治療的冠狀動脈支架置入術患者，分為服用奧美拉唑20 mg 組和安慰劑組，7 d 后測量血小板活性指數(PRI)，安慰劑組和奧美拉唑組中分別有26.7%和60.9%的患者被列為氯吡格雷反應不良，顯示奧美拉唑顯著降低氯吡格雷的使用效果。在1000 例接受氯吡格雷的造影患者中，顯示了各種PPIs 對血小板聚集的影響［13］，服用奧美拉唑組血小板聚集顯著高于無PPIs 治療的患者，但合用泮托拉唑組或埃索美拉唑組的患者血小板聚集程度與無PPIs 者相似。Cuisset 等［14］發現，泮托拉唑對氯吡格雷的不利影響小于奧美拉唑。將104 例接受經皮冠狀動脈介入術(PCI)同時服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，隨機分為奧美拉唑組(52 例)和泮托拉唑組(52 例)，1 個月后接受VASP 指數評估，結果顯示泮托拉唑組比奧美拉唑組有著更好的氯吡格雷抗血小板反應。

Angiolillo 等［15］對健康受試者進行實驗，研究奧美拉唑和泮托拉唑分別對氯吡格雷藥效學及藥代動力學的影響，通過血管擴張刺激磷蛋白磷酸化及血小板反應性指數(VASP-PRI)分析，結果顯示奧美拉唑組存在藥物相互作用，而泮托拉唑組沒有。在一項評價急性心?；颊叻寐冗粮窭着cPPIs 相互作用的實驗中［16］，以血小板功能為檢測指標得出結論，兩者的藥效學相互作用只存在于奧美拉唑組，并且提示相互作用只是奧美拉唑的單效應而不是整個PPIs 的類效應?；诤芏囝愃频难芯拷Y果，有專家提出，伴隨氯吡格雷的使用，泮托拉唑是首選的PPIs［17］。但最近亦有建議，認為沒有哪種PPIs 推薦優先使用，這是由于缺乏更多的PPIs 之間詳細的研究，此類研究應在不同種群間采用不同方法顯示不同PPIs 之間的差異，結果應更可信［18］。

3 氯吡格雷與PPIs 相互作用增加臨床心血管風險

Aubert 等［19］研究14 383 例經過PCI 的患者，分為氯吡格雷合用PPIs 組與單用者兩組，結果顯示術前沒有心血管病史的患者，1 年內主要心血管事件發生率，合用與單用組分別為32.5%和21.2%(調整優勢比OR 1.79，95%CI 為1.62 ～1.97)，而術前有心血管病史的患者影響更明顯(校正OR 1.86，95%CI 為1.63 ～2.12)。不過，這項研究并沒有提供患者心血管危險因素的某些信息，如吸煙、血壓和血清膽固醇水平等，這些混雜因素可能會影響到結果的精確度。有資料［20］回顧性分析4800 名服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者，分為無PPIs、低PPIs及高PPIs 三組，1 年后心血管事件發生率分別為1.38%、3.08%、5.03%。然而，服用PPIs 的患者可能是老年人或存在其他疾病，限制了結果的合理性，但經調整后，高PPIs 組比無PPIs 組急性心肌梗死的相對危險仍增加337%。

Ho 等［21］對8205 例ACS 患者進行回顧性分析，進一步表明PPIs 的使用與死亡率增加或因ACS 再次入院的風險相關(OR 1.25，95%CI 為1.11 ～1.41)，但并沒有發現調整后的各種原因的死亡率與未服用PPIs 組間的明顯差異。作者認為氯吡格雷合用PPIs 可能降低氯吡格雷的效果，但未能明確它們之間的因果關系。這些PPIs 的使用者往往年紀較大，有多種合并癥(如糖尿病、心肌梗死、心臟衰竭、腦卒中、慢性阻塞性肺病、腎臟和肝臟疾病)，因此本身可能就具有不良后果的高風險，而并不全是合用PPIs 的原因。另一項研究報告顯示［22］，患有急性心肌梗死的患者，31%出院后接受90 d PPIs者，因心肌梗死再次入院和目前使用PPIs 顯著相關(校正OR 1.27，95%CI 為1.03 ～1.57)，另外，90 d內復發性心肌梗死發生率增加40%(OR 1.4，95%CI 為1.10 ～1.77)。正如之前的研究，患者基礎水平差異很大，之前使用PPIs 者有更多的伴隨疾病，由于這些差異，目前還不清楚觀察到的不良后果與PPIs 的使用相關，還是與混雜因素(如伴隨疾病)有關［23］。

因為存在各種混雜因素，最主要的是服用PPIs患者本身存在更高的心血管事件發生率，因此這些觀察性研究結果只能反映一個大致趨勢:即服用氯吡格雷的患者合用PPIs 可能會面臨較高的心血管事件風險［24］。

4 氯吡格雷與PPIs 相互作用不增加臨床心血管風險

在2008 年美國心臟協會專題討論會上，Dunn等［25］發表了第一篇不支持兩者合用會增加臨床心血管風險的文章:在一組回顧性觀察分析中，1 年時間里在氯吡格雷-PPI 組沒有發現心血管或腦血管事件的增加。最權威的數據來自超過13 000 例參與的比較實驗，實驗分析認為:PPIs 和不良心血管事件無關聯，而且沒有發現任何PPIs 和心肌梗死或心血管死亡的風險相關，PPIs 之間亦沒有任何的差別。與以往研究不同之處是本次實驗服用PPIs 的患者更年輕，更少各種合并疾病。另有實驗證實［26］，持續使用PPIs 在氯吡格雷治療的患者中不增加心血管死亡，心肌梗死或腦卒中風險(危險比HR 1.05，95%CI 為0.85 ～1.30)。Zairis 等［27］也研究發現，588 例接受PCI 中合用或不合用奧美拉唑，1 年后合用組僅10%發生了心源性猝死或非致命性心肌梗死，未合用組為9.7%，危險比1.1(95%CI為0.6 ～1.8)。

一個包含20 596 例的大型回顧性分析［28］提出，PPIs 的使用與發生嚴重心血管疾病(ACS 或血運重建)的風險無關，該研究還提出合用PPIs 的患者比沒有合用PPIs 的患者，因消化道出血而再住院率低50%。最近公布的一個前瞻性研究中［29］，在完成的3873 例中，共有109 例心血管事件，奧美拉唑和安慰劑組分別為4.9%和5.7%(HR 0.99，95%CI 為0.68 ～1.44)。此外，PPIs 組上消化道出血發生率也有降低(HR 0.13，95%CI 為0.03 ～0.56)。但由于隨訪中臨床事件出現的數量過少，故作者認為，使用PPIs 在心血管事件的發生上可能會出現有臨床意義的差異。

Valkhoff 等［30］收集分析23 655 例有明確心肌梗死的患者，其中有1247 例心肌梗死復發再次入院者，其中PPIs 的使用以老年人居多，同時有較多的合并疾病和合并用藥。在合用氯吡格雷患者中，發現當前PPIs 的使用與復發的心肌梗死風險相關(HR 1.62，95%CI 為1.15 ～2.27)。然而，當把過去使用現在已停用PPIs 患者納入分析后，又發現PPIs 與復發的MI 風險無關(HR 0.95，95%CI 為0.38 ～2.41)。故作者認為，之前觀察到的正在使用PPIs 者與復發的MI 風險相關，可能是混雜因素導致的誤差。

目前已有證據證明PPIs 對氯吡格雷的藥代動力學影響，但實驗室的證明與臨床驗證是否一致依然沒有定論，當前的各種研究結論還存在矛盾，原因可能是:①前瞻性研究太少。②研究中混雜因素造成的影響。③相當一部分攜帶CYP2C19 無功能基因型可能增強兩者相互作用。④PPIs 是直接還是間接與氯吡格雷相互作用才和心血管風險增加相關。目前我們不能急于過早下結論，但在給正服用氯吡格雷的患者開PPIs 處方之前，強化消化道出血風險及心血管風險的個體化危險評估是非常必要的。

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